纵向ctDNA监测助力局部进展期胃癌精准风险分层：PLAGAST研究揭示分子复发的“前哨信号”

*仅供医学专业人士阅读参考

从术前到术后，ctDNA动态监测为胃癌复发风险评估与个体化治疗提供全新视角。

胃癌是全球最常见且致死率较高的消化系统恶性肿瘤之一。根据 2022年的全球癌症统计报告显示，胃癌在所有肿瘤中发病率排名第五，死亡率则位居第四，每年约有97.8万新发病例及66.9万死亡病例 [1]。尽管近年来围手术期治疗和靶向/免疫治疗的进展显著改善了部分患者的预后，但局部进展期可切除胃癌仍具有高度的分子及临床异质性，其复发率高、长期生存率低的问题依旧突出。传统的病理分期与影像学评估难以充分反映残余肿瘤负荷及微小残留病灶（MRD），导致部分患者在术后短期内复发。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种源自肿瘤细胞的无创分子标志物，能够动态反映体内肿瘤负荷和分子残留状态。已有研究表明，围手术期ctDNA监测在食管腺癌中表现出显著的预后预测价值[2]。然而，在局部进展期可切除胃癌患者中，ctDNA动态变化与病理应答（如TRG分级）及复发风险的纵向关联仍缺乏系统性证据。

近期

Nature Communications

研究设计

在研究设计方面，PLAGAST研究共纳入62例局部进展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者，所有患者均经病理确诊并接受标准围手术期治疗。在新辅助治疗前、治疗中、治疗后及术后MRD窗口期四个关键时间点采集血浆样本，共获得280份样本用于纵向分析。ctDNA检测采用基于全外显子测序（WES）的个体化肿瘤知情（tumor-informed）检测策略，通过比对肿瘤组织与外周血DNA识别特异突变位点，从而动态监测患者的分子残留状态。研究的主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、肿瘤回缩分级（TRG）及病理分期，以全面评估ctDNA动态变化与治疗反应及复发风险之间的关联。

图1 PLAGAST研究纳入患者及血浆样本数量的流程图

研究结果

▌ctDNA动态变化揭示治疗过程中肿瘤负荷的演变趋势

研究结果显示，纵向ctDNA监测在局部进展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者中的预后评估价值显著优于传统病理分期与影像学指标。整体分析表明，ctDNA阳性率随治疗进程逐步下降（新辅助治疗前69.6%、新辅助治疗中51.2%、新辅助治疗后26.8%、术后MRD窗口期20%），反映出治疗过程中肿瘤负荷的动态变化。

▌不同时间点ctDNA状态与生存结局显著相关

在不同时间点的ctDNA状态与生存结局密切相关：新辅助治疗中ctDNA阳性患者的复发风险较阴性者提升6倍（HR=6.17，P=0.002），新辅助治疗后阳性者复发风险提升5倍（HR=5.26，P=0.001），而术后MRD阳性者的复发风险则高达近13倍（HR=12.94，P<0.0001）。多因素分析进一步证实，ctDNA状态是影响患者无复发生存期和生存时间的最重要独立因素，优于年龄、肿瘤部位等传统临床参数(P<0.001)。

▌ctDNA动态模式反映疗效应答与复发风险

动态追踪分析揭示了ctDNA变化与疗效之间的紧密联系。研究结果显示，早期实现ctDNA阴转的患者预后显著更好；相反，在治疗过程中ctDNA始终保持阳性的患者复发风险显著升高（RFS HR=18.57，OS HR=16.06）。这部分患者多为病理TRG 4–5级的低应答人群，提示ctDNA未清除可作为疗效欠佳和复发高风险的分子标志。

▌ctDNA与病理分期联合细化风险分层

进一步的分层分析表明，术后ctDNA状态可细化传统病理评估的风险区分。即便在低病理分期（ypT1–3N0）中，ctDNA阳性患者依然表现出显著不良结局，其中分期为ypT4且ctDNA阳性的患者预后最差（RFS HR=32.9，OS HR=90.76，P<0.0001），提示ctDNA信号可独立预测复发风险。结合TRG结果进一步分析，ctDNA阳性且TRG4/5级的患者其RFS与OS显著低于ctDNA阴性且TRG1/2/3级的患者（RFS HR=20.47，OS HR=23.62，P<0.001），提示ctDNA状态在病理分级基础上进一步提高了风险分层的准确性。值得注意的是，ctDNA检测能在影像学复发前平均提前约6个月发现分子复发，为临床早期干预提供时间窗口。

总结

本研究通过纵向多时间点 ctDNA监测，系统揭示了局部进展期可切除胃或胃食管交界腺癌患者在围手术期的分子动态变化，证明了ctDNA可作为反映治疗反应与复发风险的关键生物标志物。结果显示，ctDNA阳性与显著不良预后密切相关，新辅助治疗早期ctDNA转阴提示预后更好。在联合TRG与病理分期（ypT/ypN）分析后，ctDNA仍展现出独立且强效的预后价值。尤其在传统病理难以区分的中低分期患者中，ctDNA可进一步细化风险分层，并在影像学复发前平均提前6个月发出分子预警，显示出独特的临床潜力。尽管本研究仍存在样本量有限、分析为回顾性、且未对ctDNA指导治疗进行干预验证等局限，但随着前瞻性研究的持续推进，ctDNA检测有望在未来实现围手术期精准监测与个体化治疗决策的常规化应用。

参考文献：

[1]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]Ococks E, et al. Serial Circulating Tumor DNA Detection Using a Personalized, Tumor-Informed Assay in Esophageal Adenocarcinoma Patients Following Resection. Gastroenterology. 2021 Nov;161(5):1705-1708.e2.

[3]Zaanan A, et al. Longitudinal circulating tumor DNA analysis during treatment of locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the PLAGAST prospective biomarker study. Nat Commun. 2025 Jul 24;16(1):6815.

审批编号：CN-171187 有效期至：2026-11-07

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