一文读懂 CAR-T 与 CAR-NK：癌症细胞免疫治疗的现在与未来

摘要:过去十年，CAR-T 细胞疗法凭借在血液肿瘤中的卓越疗效，开启了癌症免疫治疗的新时代。而随后崛起的CAR-NK 细胞疗法，以无需配型、副作用更低、可 "现货供应" 等优势，成为 CAR-T 的重要补充。这两种疗法在血液癌治疗中已取得里程碑式成果，但面对肺癌、肝癌、脑瘤等实体瘤时，仍面临肿瘤浸润难、免疫微环境抑制等多重挑战。本文将用通俗的语言拆解 CAR-T与CAR-NK 的工作原理、核心差异，以及科学家们为攻克实体瘤难题所做的创新尝试，带大家走进这场免疫系统与癌症的 "精准攻防战"。

一、免疫治疗的革命：CAR 细胞疗法是什么？

在理解 CAR-T 和 CAR-NK 之前，我们先搞懂一个核心逻辑：免疫治疗的本质是 "唤醒或改造人体自身的免疫细胞，让它们成为抗癌战士"。

我们身体里的T 细胞和NK细胞，本就是免疫系统的 "抗癌主力"。T 细胞如同 "精准狙击手"，需要通过抗原呈递细胞的 "介绍" 才能识别癌细胞；NK 细胞则是 "快速反应部队"，无需提前致敏就能直接攻击异常细胞。但癌细胞很狡猾，它们会伪装自己、抑制免疫细胞活性，从而躲过攻击。

CAR 技术的出现，就是给这些免疫细胞装上 "精准导航系统"——嵌合抗原受体（CAR）。这个人工设计的受体能让免疫细胞跳过复杂的识别流程，直接锁定癌细胞表面的特定抗原，发起精准打击。打个比方，原本的免疫细胞是 "普通士兵"，CAR 改造后就变成了 "瞄准癌细胞的特种兵"。

目前，CAR-T 疗法已发展到第五代，核心结构不断优化（图 1）。第一代 CAR 仅具备识别和激活功能，效果有限；第二代加入了 4-1BB 或 CD28 等共刺激域，让 T 细胞更具活力；第三代则融合了两种共刺激信号，进一步增强杀伤能力；第四、五代还加入了细胞因子分泌功能，能同时调动周围免疫系统协同作战。

截至 2024 年，已有 6 款 CAR-T 产品获得 FDA 批准（表中未单独列出，核心信息见图 1C），主要针对 CD19 或 BCMA 抗原，用于治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤。在临床试验中，这些疗法让许多复发难治的患者实现了长期缓解，甚至治愈，堪称血液肿瘤治疗的 "颠覆性突破"。

二、CAR-T vs CAR-NK：两种 "特种兵" 的核心差异

CAR-NK 是在 CAR-T 基础上发展而来的新型疗法，两者虽同为 "CAR 改造细胞"，但本质上是不同类型的 "抗癌战士"，各有优劣（图 5）。

1.核心优势对比

CAR-NK 最大的亮点的是无需 HLA 配型，这意味着它可以像 "通用型药物" 一样批量生产，患者无需等待个性化制备，实现 "即取即用" 的现货治疗。而 CAR-T 大多需要从患者自身提取 T 细胞进行改造，制备周期长（通常 2-4 周），对于病情进展快的患者来说可能错失治疗时机。

在安全性方面，CAR-NK 的优势更为明显。CAR-T 治疗中常见的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），在 CAR-NK 治疗中发生率极低且症状轻微。这是因为 NK 细胞分泌的炎症因子种类和数量更温和，不会引发过度的免疫反应。此外，CAR-NK 不会引发移植物抗宿主病（GVHD），这让它在异基因治疗中更具优势。

在识别机制上，CAR-NK 更具 "双重保障"：它既可以通过 CAR 受体精准识别癌细胞（抗原依赖方式），还能通过自身的天然受体（如 NKG2D）识别异常细胞（抗原非依赖方式），这在一定程度上能避免癌细胞通过 "伪装抗原" 逃避免疫攻击。而 CAR-T 主要依赖单一抗原识别，一旦癌细胞丢失目标抗原，就可能导致治疗失败。

2.各自的短板

CAR-T 的主要局限在于适用范围有限和副作用风险。除了制备周期长、成本高（美国单次治疗费用约 37-53 万美元），它在实体瘤治疗中效果不佳，且严重的 CRS 和神经毒性需要严密监测。

CAR-NK 也有自己的难题：寿命短、 persistence 差是最大痛点。NK 细胞在体内的存活时间通常只有几周，远短于 CAR-T 细胞，可能需要多次输注才能维持疗效。此外，NK 细胞对病毒 transduction 的抵抗力较强，基因改造难度更高，这也限制了其研发进度。

三、血液癌的胜利：CAR 疗法的里程碑成果

CAR-T 和 CAR-NK 在血液肿瘤中的成功，是免疫治疗史上的重要里程碑。

对于 CAR-T 疗法，针对 CD19 抗原的产品在复发难治性大 B 细胞淋巴瘤中，二线治疗效果显著优于传统疗法；针对 BCMA 抗原的 CAR-T，在多发性骨髓瘤中的缓解率高达 80% 以上。这些数据证明，CAR-T 已经成为血液肿瘤治疗的重要选择，甚至让部分患者实现了 "临床治愈"。

CAR-NK 在血液肿瘤中的表现也毫不逊色。从已完成的临床试验来看（表 1），针对 CD19 的 CAR-NK 治疗复发难治性 B 细胞肿瘤，客观缓解率最高可达 69%，且没有出现严重的 CRS 或神经毒性。更值得关注的是，一款基于诱导多能干细胞（iPSC）制备的 CAR-NK 产品，在临床试验中实现了 7/13 的完全缓解率，为 "现货型" 细胞疗法提供了有力证据。

表1 代表性 CAR-NK 细胞疗法临床试验结果

注：hnCD16 为高亲和力非裂解型 CD16 变体，可增强抗体依赖的细胞毒性

这些成果让科学家们看到了细胞疗法的巨大潜力，但同时也意识到，真正的挑战在于攻克占癌症总数 90% 以上的实体瘤。

四、实体瘤的攻坚战：CAR 疗法面临的三大难题

如果说血液肿瘤是 "散兵游勇"，实体瘤就是 "固若金汤的堡垒"。CAR-T 和 CAR-NK 在进攻实体瘤时，会遇到三个核心障碍：

1.肿瘤异质性：靶点难找且易变

血液肿瘤细胞表面通常有统一的 "标识"（如 CD19），而实体瘤细胞非常多样化，即使是同一种肿瘤，不同区域的癌细胞表达的抗原也可能不同。这意味着单一靶点的 CAR 疗法可能只杀死部分癌细胞，剩余的癌细胞会继续生长。

更麻烦的是，癌细胞会通过 "抗原丢失" 来逃避免疫攻击。比如在胶质母细胞瘤治疗中，CAR-T 细胞攻击表达 EGFRvIII 抗原的癌细胞后，剩余的癌细胞会停止表达该抗原，导致治疗失效。

2.物理屏障：免疫细胞 "进不去"

实体瘤周围有厚厚的肿瘤基质，由胶原蛋白、成纤维细胞等组成，如同坚固的 "城墙"。CAR 细胞通过静脉输注后，很难穿透这层屏障进入肿瘤内部。此外，肿瘤内的血管异常扭曲，也阻碍了免疫细胞的浸润。研究发现，静脉输注的 CAR-T 细胞在脑瘤中只能呈 "斑片状浸润"，无法全面覆盖肿瘤组织。

3.免疫抑制微环境：进去了也 "打不动"

即使 CAR 细胞成功进入肿瘤，也会面临 "四面楚歌" 的困境。实体瘤会营造一个免疫抑制性微环境（TME）：里面有大量调节性 T 细胞、髓系来源抑制细胞等 "免疫抑制剂"，还会分泌 TGF-β、腺苷等抑制因子，让 CAR 细胞失去活性、陷入 "疲惫" 状态。比如在胶质母细胞瘤中，CAR-T 细胞输注后，肿瘤微环境中的抑制信号会显著上调，直接削弱其杀伤能力。

五、突破瓶颈：科学家如何改造 CAR 细胞？

为了攻克实体瘤难题，科研人员们想出了各种 "妙招"，从多个维度升级 CAR 细胞的 "作战能力"（图 2、图 3）。

1.针对肿瘤异质性：打造 "多靶点"CAR 细胞

为了避免癌细胞通过抗原逃逸存活，科学家设计了 "双靶点" 或 "多靶点"CAR。比如将识别 IL13Rα2 和 EphA2 的两个单链抗体串联起来，制成串联 CAR（TanCAR），在胶质母细胞瘤模型中，这种 CAR-T 的杀伤效果显著优于单一靶点 CAR。

另一种思路是让 CAR 细胞分泌双特异性 T 细胞衔接器（BiTE），这种分子能同时结合癌细胞和免疫细胞，相当于 "桥梁"，让 CAR 细胞能调动周围的免疫细胞一起攻击不同抗原的癌细胞。

2.突破物理屏障：给 CAR 细胞装 "导航" 和 "破墙工具"

为了让 CAR 细胞精准到达肿瘤并穿透屏障，科学家给它们装上了趋化因子受体。比如在 CAR-T 细胞中表达 CXCR1 或 CXCR2 受体，它们能感知肿瘤分泌的 IL-8 信号，主动向肿瘤迁移。在胰腺癌、卵巢癌模型中，这种改造让 CAR 细胞的肿瘤浸润率大幅提升。

对于肿瘤基质这道 "城墙"，研究人员让 CAR 细胞分泌肝素酶等基质降解酶，能直接破坏肿瘤基质的结构；或者靶向肿瘤基质中的成纤维细胞活化蛋白（FAP），通过 CAR-T 细胞破坏 "城墙" 的构建者，为后续免疫细胞打开通道。

3.对抗抑制微环境：给 CAR 细胞装 "防护罩" 和 "兴奋剂"

为了让 CAR 细胞在抑制微环境中保持活性，科学家们采取了多种策略：

阻断免疫检查点：通过基因编辑敲除 CAR 细胞上的 PD-1 基因，或让它们分泌 PD-L1 抗体，解除癌细胞的 "免疫刹车"；

改造抑制信号：将 TGF-β 等抑制信号的受体改造成 "开关受体"，让原本的抑制信号变成激活信号，反而增强 CAR 细胞活性；

添加 "兴奋剂"：给 CAR 细胞装上 IL-12、IL-15、IL-18 等细胞因子的分泌功能，这些细胞因子能增强 CAR 细胞的增殖能力和存活时间，还能招募周围免疫细胞形成 "抗癌联盟"。

4.CAR-NK 的专属优化：打造更适合实体瘤的 "现货战士"

针对 CAR-NK 的短板，研究人员也进行了针对性改造：

延长存活时间：在 CAR 结构中加入 IL-15 基因，让 NK 细胞在体内能持续存活超过 1 年；

增强浸润能力：表达 CXCR4、CXCR1 等趋化因子受体，提升向实体瘤的迁移效率；

优化 CAR 结构：选用 NK 细胞特有的激活受体（如 NKG2D、CD16）作为跨膜域，让 CAR-NK 的杀伤信号更适配（图 4）。

六、未来展望：下一代 CAR 疗法将走向何方？

尽管 CAR-T 和 CAR-NK 在实体瘤中仍面临挑战，但近年来的技术突破让我们看到了希望。随着基因编辑、合成生物学等技术的发展，下一代 CAR 疗法正在向更精准、更安全、更高效的方向进化。

未来的核心发展方向包括：一是通用型细胞疗法的普及，通过基因编辑技术改造 CAR 细胞，避免免疫排斥，让 "现货供应" 成为常态，大幅降低治疗成本；二是智能化 CAR 细胞的研发，比如通过 "逻辑门" 设计，让 CAR 细胞只有在同时识别两种肿瘤抗原时才会激活，进一步提高治疗特异性；三是联合疗法的优化，将 CAR 细胞疗法与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、化疗等结合，多管齐下打破肿瘤的防御体系。

值得关注的是，CRISPR 等高通量筛选技术的应用，让科学家们不断发现新的 "靶点" 和 "调控因子"。比如近期研究发现，敲除 CAR-NK 细胞中的 CALHM2 基因，能显著增强其对实体瘤的杀伤能力；而 Regnase-1 基因敲除则能让 CAR-T 细胞更难 "疲惫"，持续发挥作用。

结语

从 CAR-T 在血液肿瘤中的惊艳亮相，到 CAR-NK 的快速崛起，细胞免疫治疗用十年时间走完了从实验室到临床应用的漫长旅程。面对实体瘤这个更复杂的战场，科学家们的创新尝试从未停止。虽然目前仍有诸多挑战，但随着技术的不断迭代，我们有理由相信，未来的 CAR 疗法将突破现有局限，为更多实体瘤患者带来治愈的希望。这场免疫系统与癌症的 "精准攻防战"，正在书写着癌症治疗的新篇章。

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