科技奖专题 | 2024年中华医学科技奖青年科学技术奖报道（二）

■创新多模态超声体系 提升心脏移植超声精准诊疗水平

心脏移植是终末期心力衰竭患者的有效治疗手段之一，但至今其临床实践仍然存在挑战：受者精准筛选和评估困难、心脏移植术后不良结局难预测、心脏移植排斥反应治疗缺乏有效新策略。基于此，华中科技大学同济医学院附属协和医院张丽教授带领项目组开展“心脏移植免疫应答可视与稳态调控关键技术创新与临床应用”研究，围绕多模态超声、超声分子影像和靶向治疗等关键技术开展深入研究，取得了系列成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖青年科学技术奖。

该项目取得了以下创新性成果。（1）率先提出了超声无创诊断心肌损伤新方法，建立了心脏移植术前心肌纤维化无创精准评估新模式：针对移植心脏功能缺乏超声精准评估体系的挑战，提出了受体心脏超声评估新方法，实现了无创多维度精准定量心肌功能；提出了超声应变参数新指标，显著提高了超声无创诊断心肌纤维化的灵敏度和特异度。（2）建立了心脏移植术后多模态超声评估体系，成功实现多种疑难心血管疾病精准诊断：为克服心脏移植术后不良并发症对患者长期生存的制约，建立了多模态超声评估新体系，实现了移植术后心脏功能损害早发现与并发症早预测，促进了临床分层精准管理；率先发表了我国心脏移植术后超声心动图检查指南，推动了我国心脏移植术后患者规范化临床管理。（3）研制了高特异性分子探针，揭示了T细胞、巨噬细胞等关键免疫细胞在排斥反应进程中的重要作用；创新构建了载药/基因靶向微泡，提升了移植物和淋巴结药物浓度，延长了移植物生存时间。以上创新性成果促进了心脏移植排斥反应超声精准诊断与靶向治疗的新发展。

项目组表示，针对各地区心脏移植超声评估技术发展不均衡的现状，未来将通过举办培训班、会议交流、远程会诊等多种形式扩大培训范围，促进成果在基层临床推广；同时依托分级诊疗制度，提出针对不同层级医院的超声诊断应用建议，推动指南与专家共识的制定，以提升心脏移植超声诊疗能力。

■创新代谢组学技术 突破恶性肿瘤早期诊断瓶颈

近年来，基于质谱的高通量代谢组分析已成为研究恶性肿瘤为代表的复杂疾病代谢表型、实现早期精准诊断的重要方法。临床中仍面临三大核心挑战：如何从庞杂样本中快速分离小分子代谢物、如何高灵敏捕捉并精确测量代谢物指纹数据、如何结合临床对照研究挖掘代谢标志物并构建诊断数据库。在国家重点研发计划等支持下，上海交通大学钱昆教授带领团队开展了“基于固相质谱系统的代谢组工程与生物诊断应用”项目，聚焦临床早期诊断需求，以代谢表型分析为核心路径，创建了涵盖小分子代谢物固相分离、质谱鉴别、指纹分析的三位一体创新理论与实验方法体系。该项目荣获2024年中华医学科技奖青年科学技术奖。

该项目主要创新工作如下：（1）基于纳米孔隙材料制备技术的创新，首创了小分子代谢物固相分离法，与传统的液相分离法相比，分离时间由小时级降至30秒，从根本上解决了代谢物原始信息保存的难题，并可实现皮升级超痕量体液的精确分离，以及代谢组分析在单细胞诊断技术中的应用。（2）创新基底材料和离子化法，实现代谢物的激光解离质谱超灵敏检测。将小分子代谢物中各类成分的检测性能提升4至5个数量级，在此基础上将代谢物质谱分析的指纹数据特征信号峰数量从数个级别进化至数千级别，是国际上首个应用激光解离质谱理论和技术实现的同类指纹。（3）发现多类恶性肿瘤早期血液代谢表型，构建小分子代谢诊断数据库。基于自主创新的方法、理论和技术，在早期胰腺癌血样中发掘代谢表型的小分子代谢标志物及组合，拓展多类恶性肿瘤早期诊断研究，构建疾病组、对照组血液代谢指纹的诊断数据库，制定恶性肿瘤量化分期体系，研究成果受邀Nature专访。

项目组表示，该项目在恶性肿瘤等复杂疾病代谢标志物分离检测及应用研究中获得了重要科学发现，但对疾病代谢网络的探索未达终点。未来，将持续创新分析方法与技术，结合多组学分析精准刻画多分子组学特征，自下而上挖掘疾病代谢重编程特征，构建关键生物学通路及分子调控网络，以发展更有效的精准诊疗和预后策略。

■创新“神经-免疫跨器官协同干预”理念 开辟神经系统疾病治疗新路径

脑卒中等重大神经系统疾病高发于老年人群，因防治手段有限，已成为我国居民致死致残的主要病因之一。免疫炎症反应贯穿神经系统疾病全程，显著影响疾病进展与转归。天津医科大学总医院刘强教授带领团队围绕“中枢神经系统损伤的免疫机制和干预策略”这一重要问题，取得了一系列原创性成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖青年科学技术奖。

该项目主要创新成果如下。（1）发现了自然杀伤（NK）细胞可感知脑内的异常神经信号，通过识别MHC-I类分子损伤脑内DCX+细胞，造成持续性神经损伤，为靶向脑内炎症改善神经系统疾病长期预后提供了新靶点。（2）揭示了NK细胞等天然免疫细胞在脑出血后血肿周围脑水肿形成中的作用机制。（3）揭示了脑出血后骨髓产生的免疫细胞可减轻神经炎症，对出血性脑损伤具有内源性保护作用，并且揭示了其机制。未来或可通过放大自我保护机制，来抑制脑水肿，减轻脑损伤。（4）发现了缺血性脑卒中可通过激活交感支配和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制外周免疫功能导致感染发生，从而为增强免疫防御、防治卒中后感染提供了新策略。（5）揭示了免疫加重缺血性脑损伤的中枢和外周免疫新机制，提出了“神经-免疫跨器官协同干预，回归免疫稳态，控制神经炎症”这一新理念；主持开展了通过免疫重置使免疫系统回归稳态，治疗神经系统炎性疾病的临床研究，有潜力使更多患者受益。

项目组表示，未来研究将结合基因组学、蛋白组学、代谢组学等跨组学分析及人工智能辅助药物设计，开发新型、有效的靶点和药物，规避全身免疫反应或免疫抑制的不良反应，并将免疫干预作为联合治疗手段开展随机对照试验。

■解析新冠病毒转录复制核心机制 奠定新型抗病毒药物研发基础

由于新冠病毒突变株的不断出现，对已有疫苗及中和抗体提出重大挑战。因此，深入探索病毒转录复制过程的分子机制，在此基础上发现抗病毒药物的保守作用靶点和抑制机制，探索广谱、高效的抗病毒药物，是当前研发抗病毒药物的关键任务。为此，清华大学娄智勇教授带领团队开展了“新型冠状病毒转录复制分子机制和抗病毒机制研究”项目，围绕新冠病毒转录复制复合体的组装和工作机制开展了系统性研究，阐明了新冠病毒RNA合成、延伸、错配校正、加帽等核心过程的分子机制，取得了系列成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖青年科学技术奖。

项目组取得了以下4个方面的创新成果：（1）在国际上率先报道了最核心的药物设计靶点之一——RNA聚合酶核心复合体的三维结构，提出了瑞德西韦的抑制机制和局限性。（2）率先证实了聚合酶nsp12的NiRAN结构域负责催化帽结构合成的关键酶分子，彻底明确了mRNA合成的全部过程，为抗病毒药物研发提供了新的靶点。（3）阐明了新冠病毒转录复制复合体在病毒RNA加帽过程和复制矫正中的完整功能机制，率先提出病毒基因组复制过程中“反式回溯”的错配校正机制，明确了病毒RNA加帽的分子机制，并提出瑞德西韦等核苷药物被病毒去除的分子机制。（4）阐明了新冠病毒解旋酶与聚合酶的耦合机制，提出了解旋酶驱动病毒RNA合成的机制，明确了解旋酶的关键催化位点。

项目团队向上百家国内外科研单位提供了靶点材料和结构信息，帮助其开展抗病毒药物研发。项目组表示，目前研究团队与药物化学领域的团队开展了大量合作，重点集中在针对原创性新靶点的抗病毒药物发现工作，力图发现具有全新抑制机制的抗新冠病毒药物，与作用于蛋白酶、聚合酶等靶点的药物形成药物联用方案，为抗新冠药物提供新策略。另外，目前研究团队所使用的是体外表达蛋白组装形成的复合物的工作方案，未来还将进一步利用冷冻电子断层扫描技术的新方案，研究病毒感染细胞过程中，转录复制复合体的在体内的动态生理结构，进一步在原位细胞水平，去深入认识病毒真实生命过程的分子机制。

（整理：《中华医学信息导报》编辑部）