Nature子刊｜观测生命的动态：纳米传感器如何实现细胞内过程的实时解码

生命是一个动态的过程。然而，我们理解生命的基本单位——细胞的方式，却常常是静态的。传统的细胞分析技术，无论是测序还是质谱，都不得不以“杀死”细胞为代价，这如同通过研究一张张静态的化石照片，来试图理解一群飞鸟的迁徙行为，必然丢失了其中最关键的时间、空间和动态信息。如今，一场由纳米技术驱动的范式革命正在悄然发生。纳米传感器正以其微小的尺度和精巧的设计，让我们得以在不干扰细胞正常生命活动的前提下，潜入其内部世界，对离子、代谢物、电信号等进行实时、原位的监测。这标志着我们正从“终点式”的破坏性读取，迈向构建“细胞内的实验室”的新时代。

图1.实时原位生物分子细胞内监测

2025年10月15日，Nature Nanotechnology在线发表了一篇名为“Nanosensors for real-time intracellular analytics”的综述性论文。在该综述中，作者提出了一个清晰的框架，将这类技术依据其空间位置分为三类：近细胞、贴细胞与细胞内。这一分类不仅厘清了技术路径，更深刻揭示了在微创性、信号保真度和分辨率之间的权衡。本文将带你深入这一前沿领域，看这些纳米尺度的“智能探针”如何为我们揭开生命动态的面纱。

临床的“火眼金睛”：为何我们需要探测细胞内部？

传统的疾病诊断主要依赖于血液和组织液等生物体液中的生物标志物。然而，细胞内生物标志物在早期诊断和精准医疗中展现出独特优势：它们通常在疾病更早阶段出现，并且能更准确地反映细胞真实状态，因为它避免了细胞外检测中固有的稀释效应和系统性变异。更重要的是，细胞内检测能够实现单细胞分辨率，这对于揭示癌症、神经退行性疾病和感染等疾病中关键的细胞异质性至关重要。

表1.来自细胞和亚细胞区室的临床相关生物标志物

尽管本篇综述讨论的大多数细胞内传感技术应用于离体或体外环境，但其巨大价值在于，它们能提供传统体内方法难以实现的动态、高分辨率的细胞洞察。这些技术在探索亚细胞生物学，尤其是在患者来源的类器官、培养的原代细胞或单细胞平台等系统中，提供了无与伦比的控制力和精确度。因此，细胞内传感技术正在架起连接基础细胞生物学与临床转化的关键桥梁。

按距离划分的传感器模式

近细胞传感器：

这类传感器位于细胞膜附近，通过检测细胞扩散或分泌出的生物标志物进行工作。其核心优势在于非侵入性和高空间分辨率，适用于长期监测。

l扫描电化学显微镜：通过检测氧化还原电流变化，绘制细胞表面附近的化学活性图谱，已应用于葡萄糖、乳酸流量及微生物信号代谢物的研究。

l微电极阵列：由微电极组成的阵列，可记录细胞外电信号或测量周围环境的电化学变化，实现了神经元和心肌细胞电活动的无标记长期监测。

l表面等离子体共振：通过检测分子结合或离子相互作用引起的折射率变化进行传感，已用于监测细胞外钾离子浓度及钙信号传导的可视化。

近细胞传感器虽具扩展性和长期监测优势，但其对细胞内过程的测量是间接的，且因信号扩散可能导致特异性降低。

图2.近细胞传感器

贴细胞传感器：

此类传感器与细胞膜直接接触，通过电穿孔、光穿孔等技术瞬时破坏质膜，建立局部化的细胞内访问通道，在微创性与高分辨率访问之间取得平衡。

l微/纳米吸管：通过物理插入功能化的锥形玻璃探针，可高空间精度地测量pH、细胞内电位、葡萄糖水平和活性氧。

l纳米电极阵列：将高密度垂直纳米结构与微电子平台集成，通过局部电穿孔或自发穿透记录膜电位、活性氧和NADH水平。

图3.监测细胞生物标志物的贴细胞技术

l表面增强拉曼散射和原子力显微镜探针：SERS探针能无标记地检测铁离子等分子，提供独特的分子“指纹”；而AFM探针甚至能像“内窥镜”一样插入细胞，绘制细胞内部结构和力学性质。

图4.贴细胞光学技术监测细胞生物标志物

贴细胞传感器弥合了外部观察与细胞内访问之间的鸿沟，但其在通量、可重复性和维持细胞活性方面仍面临挑战。

细胞内传感器：

这类传感器完全在细胞质或细胞器内运作，提供对亚细胞环境的直接、动态访问，是实现分子精度实时监测的关键。

l荧光传感器：利用荧光标记染料或基因编码指示剂，报告离子、pH、ATP、葡萄糖、活性氧等，具有高灵敏度和特异性，但可能受光漂白和探针扩散限制。

l纳米机器人与纳米电机：通过化学、声学或磁性输入驱动，可主动检测miRNA、DNA和蛋白质等特定生物分子，并能量化细胞质粘度等物理特性。

l气体囊泡与声学报告基因：通过基因编码的气体囊泡实现细胞内非侵入性超声成像，提供了深组织成像潜力。

l细胞内芯片和无线设备：微型化植入式传感器可报告流体静压、细胞质机械变化和实时生物标志物波动，是极具创新性的读出模型。

细胞内传感器能以前所未有的分子精度揭示亚细胞动态，但其在运动控制、生物相容性和信号提取方面仍需进一步优化。

图5.细胞生物标志物监测的细胞内技术

展望：智能传感的未来与挑战

随着实时细胞内纳米传感技术的发展，我们正进入一个能够同时监测活细胞内物理参数和化学标志物的新时代。这些技术为解析细胞异质性、评估单细胞水平的药效提供了独特价值。特别值得关注的是"细胞可穿戴设备"的出现，这些能与细胞复杂几何结构贴合的纳米传感器，实现了对细胞行为的连续监测与调控。

未来发展方向聚焦于三大融合：

与类器官模型的融合：实时传感技术与类器官结合催生的"智能类器官"，能够持续监测并报告其内部状态，为个性化诊疗开辟新途径。

与人工智能的协同：AI通过识别复杂数据集中的模式，使纳米传感器从被动观察者升级为智能系统，能够优化测量参数、提高准确性并预测生物学结果，为数据驱动的临床决策提供支持。

技术挑战的突破：尽管前景广阔，该领域仍面临若干关键挑战：

l微型化制造：在纳米尺度保持传感器信号质量与功能的一致性

l细胞内访问：突破质膜屏障同时维持细胞正常功能

l生物相容性：确保传感器在细胞内保持惰性，最小化对细胞平衡的干扰

l多参数传感：实现物理与化学标志物的同步检测

l3D集成：将纳米传感器嵌入类器官等三维组织模型，同时保持其完整性

结语

纳米传感器与AI的融合，代表了我们向着以卓越精度监测和影响细胞过程这一未来迈出的重要一步。克服这些挑战将加速开发具有多路复用和多模态功能的实时细胞内纳米传感器，最终实现对细胞机制的全面理解，为早期疾病检测、精准药物反应评估和个性化治疗干预奠定基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-025-02032-w

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