重组免疫复合物疫苗：不用佐剂也能打，还能靠植物生产？—— 传染病防控的新希望

摘要：传统蛋白疫苗一直被 “佐剂瓶颈” 困住：要么依赖种类稀少的佐剂，要么佐剂有潜在毒性。而重组免疫复合物（RIC）疫苗的出现，给这个难题带来了新解法 —— 它靠抗原和抗体形成的复合物，让抗原呈递细胞（APCs）更易 “抓住” 抗原，不用外源佐剂也能激发强免疫反应。科研人员通过分子工程，把难生产的天然免疫复合物改造成了可规模化的 RIC，还衍生出 ERIC、PIGS、PCF 等通用技术路线，能对抗破伤风、埃博拉、登革热等多种传染病。更惊喜的是，植物生物技术成了 RIC 的 “低成本工厂”，烟草、本氏烟草就能生产，未来有望让疫苗更易普及。目前 RIC 即将进入临床，但还需解决均一性、免疫强度等问题，是传染病防控的潜力选手。

一、传统疫苗的 “老大难”：佐剂是个 “卡脖子” 的瓶颈

大家打疫苗时，可能只知道 “疫苗能防病毒”，但其实疫苗里除了能激发免疫的抗原，还有个关键角色 ——佐剂（Adjuvants）。简单说，佐剂就是 “免疫助推器”：蛋白抗原自己激发免疫的能力很弱，得靠佐剂帮忙 “喊醒” 免疫系统，不仅能让免疫反应更持久，还能减少抗原用量。

可问题是，佐剂的研发一直跟不上。最早的明矾佐剂从 1920 年代就开始用，直到 1990 年代末，欧洲才出现第一个新佐剂 MF59。这么多年过去，能用于人疫苗的佐剂依然没几个，也就 AS0、CpG1018、MatrixM（用于疟疾 R21 疫苗和诺瓦瓦克斯新冠疫苗）等少数几种 —— 这就是疫苗研发的 “佐剂瓶颈”。

更麻烦的是，佐剂还可能有毒性。轻则引发轻微红肿，重则可能导致自身免疫 / 炎症综合征（ASIA），比如结节病、干燥综合征这些自身免疫病。既然佐剂这么 “难搞”，有没有办法不用外源佐剂，让抗原自己 “变厉害” 呢？科研人员把目光投向了我们身体里本来就有的一种结构 ——免疫复合物（ICs）。

二、天然免疫复合物：有潜力，但 “不好用”

所谓免疫复合物（ICs），就是抗原和抗体结合形成的复合物。它的优势很明显：能被抗原呈递细胞（APCs）高效 “抓取”（通过结合 APCs 表面的 Fc 受体），从而增强抗原的免疫原性 —— 相当于不用佐剂，就能让免疫系统更 “关注” 抗原。

早年间，科研人员就尝试用天然 IC 做疫苗，比如防鸡传染性法氏囊病、猪细小病毒等动物疾病，后来还试过人用疫苗（比如流感、埃博拉、乙肝）。但天然 IC 的 “硬伤” 太多：用多克隆血清做抗体，量少还不稳定；用单克隆抗体（mAb）吧，又得依赖多聚抗原或完整病毒才能形成复合物，可溶性抗原根本不行；而且抗原和抗体的比例得精准控制，稍微错一点就做不出来，根本没法规模化生产。

想让 IC 疫苗用于人，就得解决 “生产难、不稳定” 的问题 —— 于是，重组免疫复合物（RIC）应运而生。

三、重组免疫复合物（RIC）：给 IC 疫苗 “升级改造”

既然天然 IC 不好用，科研人员就用分子工程给它 “整容”：通过基因改造，让抗原和抗体（或抗体的 Fc 片段）在细胞里直接形成复合物，这就是重组免疫复合物（RIC）。

RIC 的核心优势有两个：一是能规模化生产，符合药品生产质量管理规范（GMP）；二是不用外源佐剂，靠自身结构就能激活免疫 —— 因为它能模拟天然 IC，高效结合 APCs 的 Fc 受体，还能激活补体系统，进一步放大免疫反应。

不过，早期的 RIC 也有缺点。比如最早的 RIC 是用全长单克隆抗体制成的：把抗原融合到抗体重链的 C 端，形成 1:2 比例的 Ab-Ag 复合物（如图 2 左）。这种 RIC 能防破伤风、结核，在小鼠实验里不用佐剂就能激发强抗体和细胞免疫，但问题是 “定制化” 太强 —— 每个抗原都得配专属抗体，成本高还麻烦；而且形成的复合物大小没法控制，可能影响疫苗质量。

四、RIC 的 “进化”：从 “定制款” 到 “通用款”

为了解决 “定制化” 问题，科研人员开发了更灵活的 RIC 技术路线，其中最有代表性的是 “ERIC”“PIGS” 和 “PCF”。

1. ERIC：给 RIC 加个 “通用接口”

科研人员在 RIC 里加了一个埃博拉病毒的 6D8 表位 —— 抗体专门识别这个表位，而抗原可以 “挂” 在复合物上。这样一来，不管是登革热、寨卡还是 HPV 的抗原，都能用同一个 ERIC 平台生产（如图 2 右）。比如防登革热的 D-ERIC，在小鼠里不用佐剂就能激发高滴度中和抗体；防寨卡的 Zika-ERIC，抗体滴度比单独用抗原高 150 倍！

2. PIGS：靠 IgM “尾巴” 控制复合物大小

早期 RIC 的复合物大小没法控制，而 PIGS（多免疫球蛋白支架）解决了这个问题。它不用完整抗体，而是在 IgG 重链的 C 端加一段 IgM 的 “尾片段”（能促进多聚化），有的还会做基因突变，让复合物形成稳定的六聚体或五聚体（如图 2 中）。比如防登革热的 D-PIGS，在人 FcγR1 转基因小鼠里，既能激发中和抗体，还能激活 CD4 + 和 CD8+T 细胞；防猪流行性腹泻病毒（PEDV）的 PIGS，口服还能激发黏膜免疫。

3. PCF：给 RIC 加个 “黏膜 buff”

很多传染病（比如新冠、流感）靠黏膜传播，但黏膜疫苗很难做 —— 传统佐剂在黏膜上效果差，还可能有副作用。PCF（CTB-Fc 平台）就针对性解决了这个问题：它把霍乱毒素的无毒 B 亚基（CTB）、IgG 的 Fc 片段和抗原融合成一个蛋白。CTB 不仅是强黏膜佐剂，还能让复合物形成稳定的五聚体（如图 2 右），不用外源佐剂就能激发黏膜和全身免疫。比如防登革热的 D-PCF，给小鼠先皮下注射再鼻喷加强，支气管肺泡灌洗液里的 IgA 和 IgG 滴度，比普通 PIGS 高很多，特别适合黏膜传播的传染病。

图1 传统多克隆抗体形成的免疫复合物与单克隆抗体/FC 成分形成的单体复合物对比，不同颜色代表不同抗体或表位。

图2 RIC 及相关技术路线的结构示意图：左为传统 RIC，中为 PIGS 平台，右为 ERIC 和 PCF 平台。

表1 不同传染病的 RIC 疫苗研究概况，列出关键靶点、表达系统和免疫效果。

五、RIC 的 “生产基地”：植物成了 “低成本工厂”

RIC 是复合物，生产起来比普通蛋白难 —— 需要细胞能正确折叠、组装蛋白，还得做糖基化修饰。传统的哺乳动物细胞（比如 CHO 细胞）能满足需求，但成本太高，还可能有动物病原污染风险。

这时候，植物生物技术站了出来。比如烟草（N.tabacum）和本氏烟草（N.benthamiana），不仅能正确组装 RIC（包括 ERIC、PIGS、PCF），还便宜易扩产 —— 建个温室就能生产，不用昂贵的生物反应器。而且植物没有人类或动物病原，安全性更高。

更重要的是，植物还能 “改造糖基化”。虽然植物的糖链和哺乳动物不同，可能有免疫原性风险，但科研人员可以通过基因编辑，让植物产生和人相似的糖链（比如去掉特定糖残基），进一步降低风险。之前 Medicago 公司的植物新冠疫苗已经获批，还有植物生产的埃博拉抗体在非洲 outbreak 中用过 —— 这些都证明植物能当 RIC 的 “生产基地”，尤其适合低收入国家普及疫苗。

六、RIC 疫苗：未来还要跨哪些 “坎”？

虽然 RIC 前景好，但想真正用于人，还有几个问题要解决：

第一是均一性。RIC 是多聚体，生产时很难保证每个复合物的大小、结构都一样，而这会影响疫苗质量。需要优化基因改造方法，让 RIC 的多聚化更可控。

第二是抗体亚型选择。不同抗体亚型（比如 IgG1、IgG2）结合 Fc 受体的能力、稳定性都不一样，会影响免疫效果。现在还没系统对比过哪种亚型最适合 RIC，得进一步研究。

第三是黏膜应用的安全性。像 PCF 这种黏膜疫苗，虽然 CTB 无毒，但鼻喷可能结合嗅觉神经，有潜在风险。目前研究倾向于 “口服雾化”，但还需要更多动物实验和临床数据。

最后是监管审批。RIC 是复杂生物制品，不像化学药能靠理化性质判断质量，还得做功能检测（比如 Fc 受体结合能力）。而且植物生产的疫苗，监管机构还没形成统一标准，需要和药监部门沟通，制定专属审批流程。

结语

RIC 疫苗就像疫苗界的 “后起之秀”：既解决了传统疫苗的佐剂难题，又能靠植物生产降低成本，还能对抗埃博拉、登革热这些 “难缠” 的传染病。现在它已经站在临床的门口，再过 5-10 年，说不定我们打疫苗时，就不用再担心佐剂毒性，甚至能用上烟草生产的 “低成本疫苗” 了。对于未来可能出现的新传染病，RIC 也会是重要的 “防控武器”—— 期待这个技术能快点成熟，给我们的健康多一份保障！

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