Cell | 重绘突触界面：星形胶质细胞以“突起小叶”结构组织和整合神经回路

撰文 |Sure

星形胶质细胞发现之初被认为是包裹在突触界面上的物理性屏障和保护结构，限制突触间的扩散并维持回路稳定。然而，自20世纪90年代以来， 大量研究表明星形胶质具有主动的信号转导功能【1】。星形胶质能够将突触活动转译为自身的Ca²⁺信号模式，并通过该途径调控突触的形成、功能和可塑性【2,3】。这一认识推动了 T ripartite synapse 模型的提出，即将 P eri-synaptic astrocytic processes （ PAPs） 纳入突触结构-功能单元的描述【4】。在该模型下，PAPs被证实具有两类关键功能：（1）表达维持突触稳态及胶质 - 突触交流的信号与转运蛋白；（2）通过黏附和骨架相关分子锚定于突触元件，增强 T ripartite synapse的稳定性和可塑性。这些功能依赖于局部蛋白质翻译机制，从而支持PAPs在突触微环境中的快速适应性。

星形胶质细胞表现出高度复杂的Ca²⁺动力学，其中Ca²⁺微域（microdomains）是最为常见的一类活动形式【5,6】。这些微域在体内呈现为分布广泛、空间尺度小、发生异步的局部Ca²⁺升高，主要位于星形胶质细胞外围的胶质突起（gliapil），该区域嵌入了大部分突触。已有研究提示，这些Ca²⁺微域由Gq型GPCR介导的突触信号→IP₃生成→内质网（ER）Ca²⁺释放所驱动，可反馈调节突触前释放强度、树突棘稳定性等。现有工作大多基于突触中心化（synaptocentric）视角，即聚焦单个或少数突触周围的星形胶质结构。这一视角限制了对星形胶质整体空间组织及其跨突触作用模式的理解。同时，由于星形胶质形态极端复杂且易在化学固定过程中产生伪影，获取高保真的超微结构信息一直是挑战。传统成像也难以在高时间分辨下获取动态Ca²⁺活动与细胞器分布的对应关系。

近日， 来自 瑞士 洛桑大学 的 Andrea Volterra 课题组与合作者 在 Cell 上 发表了论文 Astrocytes functionally integrate multiple synapses via specialized leaflet domains 。 在本研究中， 作者 通过超微结构重建与功能成像的结合，重新定义了星形胶质细胞在突触界面的组织学与信号学基础 。

为解决上述问题，作者提出了一个星形胶质中心化（astrocentric）的研究框架，通过结构与功能的整合来解析PAPs内Ca²⁺信号的来源与机制。星形胶质含水量极高，常规醛固定容易导致超微结构塌陷或伪影 ，而 HPF（高压冷冻）可显著提升保存质量 。作者 采用灌注醛固定+冷冻固定+冷冻替代的组合流程，以最大限度保持易变 和 精细结构的真实性。 随后，通过 聚焦离子束扫描电镜 （FIB-SEM）采集 成年小鼠海马齿状回分子层（DGML） ， 覆盖从胞体、主干/轴状突起（shafts）到外周变细分支 的图像 。 最后，基于 分水岭算法对星形胶质及胞内组分进行三维分割，并在子体积内分割突触（共 879 个），实现星形胶质中心化（astrocentric）结构的 三维重建 。

作者 基于几何分层（直径阈值约200 nm和表面积/体积比 SVR 的突增）将星形胶质过程区分为shafts与leaflets （ 突起小叶 ） ：前者为较粗的主干分支，富含线粒体和复杂ER；后者则是超薄板状突起，呈现高SVR特征，基本排除线粒体，仅富集微型的孤立ER（i-ER）。这些i-ER具备核糖体与IP₃受体，处于突触邻近的亚微米尺度，适合作为局部Ca²⁺信号触发与传播的专门结构。

在结构水平上，leaflets 不再是孤立单元，而是通过自体缝隙连接（connexin-43介导）形成互联的leaflet domains。这些域常常同时嵌入多个突触：仅约10%的配置符合传统 T ripartite synapse模式，而大多数突触被纳入由共享leaflet域支撑的 T ripartite synapse 网络 。功能成像进一步表明，leaflet域表现出独立于线粒体微域的Ca²⁺活动，其生成高度依赖IP₃R1，并且直接由相邻兴奋性突触输入驱动。此类Ca²⁺事件可表现为多起源并融合，具备对不同来源突触活动进行时空整合的能力。

总的来说， 作者提出了一个跨尺度模型：星形胶质的外周结构由leaflet units和domains构成，后者富集i-ER并通过IP₃R介导的Ca²⁺释放将多源突触输入整合为显著的Ca²⁺信号。该研究不仅将经典Tripartite synapse概念拓展为Tripartite synapse网络，还提供了结构—器官—信号—回路层面贯通的实验证据，为理解星形胶质在突触调控与网络整合中的核心地位奠定了框架。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.036

制版人： 十一

参考文献

1. Volterra, A., and Meldolesi, J. (2005). Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. Nat. Rev. Neurosci. 6, 626–640.

2. Allen, N.J., and Eroglu, C. (2017). Cell Biology of Astrocyte-Synapse Interactions. Neuron 96, 697–708.

3. Araque, A., Carmignoto, G., Haydon, P.G., Oliet, S.H.R., Robitaille, R., and Volterra, A. (2014). Gliotransmitters travel in time and space. Neuron 81, 728–739.

4. Volterra, A., Liaudet, N., and Savtchouk, I. (2014). Astrocyte Ca2+ signalling: an unexpected complexity. Nat. Rev. Neurosci. 15, 327–335.

5. Bindocci, E., Savtchouk, I., Liaudet, N., Becker, D., Carriero, G., and Volterra, A. (2017). Three-dimensional Ca 2+ imaging advances understanding of astrocyte biology. Science 356, eaai8185.

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