华中科技大学梅恒/胡豫合作最新Blood

只有30-50%的免疫性血小板减少症(ITP)患者在停用血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)后表现出持续反应，这强调了阐明其机制的必要性。

2025年11月14日，华中科技大学梅恒、胡豫共同通讯在Blood（IF=23.1）在线发表题为“Integrin αvβ8-mediated TGF-β1 activation regulates sustained response in immune thrombocytopenia after TPO-RA withdrawal”的研究论文，该研究表明整合素αvβ8介导的TGFβ1激活调节TPO-RA停药后免疫性血小板减少症的持续反应。

免疫性血小板减少症 (ITP) 的发病机制涉及T细胞过度激活、调节性T细胞减少以及抗体或细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 介导的血小板破坏。血小板生成素受体激动剂 (TPO-RA)是ITP二线治疗的基石，有效率范围为60%至 90%。尽管起效快且疗效高，但大多数患者在停药后两周内血小板计数迅速下降。回顾性研究表明，约30%至50%停止TPO治疗的患者此后可保持安全或正常的血小板计数，这是一种持续的反应。然而，TPO-RA停药后的高复发率增加了患者对药物的依赖，并加剧了医疗保健系统的经济负担。

先前的研究表明，对TPO-RA治疗有反应的患者表现出增强的Treg和Breg功能，可能反映了TPO-RAs的免疫调节作用。在鼠ITP模型中，TPO-RAs不仅增加血小板计数，而且降低抗血小板抗体滴度，支持它们在免疫调节中的作用。这些效应可能由血小板衍生的转化生长因子-β1 (TGF-β1)的升高介导，它促进Treg分化。应答者还表现出较高的TGF-β1水平和增加的Treg计数，尽管其潜在机制仍不清楚。

机理模式图（图源自Blood）

TGF-β1通常由免疫细胞、血小板和巨核细胞分泌，与潜伏期相关肽结合，但在生理条件下保持无活性，直到其被激活。整合素αvβ6和αvβ8促进了这种激活，之后TGF-β1在免疫调节中发挥关键作用，特别是在影响T细胞和单核细胞。整合素αvβ6仅在上皮细胞中表达，缺乏αvβ6的小鼠表现出轻度炎症表型。相反，小鼠树突状细胞上整合素αvβ8的缺失会导致自身免疫性疾病。先前的研究表明，超生理水平的D-甘露糖通过增强TGF-β激活来促进Treg细胞分化，这是通过整合素αvβ8的上调来介导的。基于这项发现，研究人员假设整合素αvβ8介导的TGF-β1的激活在ITP患者TPO-RAs的免疫调节作用中起着关键作用。将TPO-RAs与D-甘露糖结合可能有助于维持长期治疗反应。

该研究表明，ITP患者TPO-RA停药后，持续反应者血浆活化的TGF-β1水平显著升高，而不是总TGF-β1水平。整合素αvβ8调节TGF-β1激活，促进Treg细胞扩增，M1-M2巨噬细胞极化和高倍体巨核细胞分化。TPO-RAs通过AP-1家族分子上调整合素β8的表达。在ITP小鼠中，将TPO与D-甘露糖结合增强了整合素αvβ8介导的TGFβ1活化，延长了停药后的持续反应。总的来说，整合素αvβ8介导的TGF-β1通路的激活是ITP的一个有希望的治疗靶点，具有很大的临床应用潜力。

https://doi.org/10.1182/blood.2025029769