“醉”译献 | 舒更葡糖过敏反应：机制、诊断与发生率

嘉兴市第二医院麻醉科 译审

舒更葡糖过敏反应：机制、诊断与发生率

舒更葡糖是一种新型包裹剂，用于逆转氨基甾体类神经肌肉阻滞药引起的神经肌肉阻滞。然而，其在全球的使用一直受到监管审批不足、供应有限、机构政策以及自我限制等因素的制约。随着多国专利保护的到期，仿制药进入市场，使当地供应更加充足且成本更低。即便在美国，专利保护至少延长至2026年1月，舒更葡糖的销售仍在增长。本临床重点综述旨在：1. 讨论舒更葡糖与新斯的明在逆转神经肌肉阻滞中的风险与益处；2. 回顾舒更葡糖、新斯的明及神经肌肉阻滞药过敏的相关文献，因为逆转剂通常用于已接受NMBDs的患者，而NMBDs（尤其是罗库溴铵是全球麻醉相关过敏反应的主要原因。

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神经肌肉阻滞的逆转

传统上，逆转通过抗胆碱酯酶药物（如新斯的明）联合抗胆碱能药物（格隆溴铵）实现。抗胆碱酯酶逆转的不良反应包括胆碱能作用抵消不足（如心动过缓、肠蠕动增加、术后恶心与呕吐）以及抗胆碱能作用过度（如心动过速和尿潴留）。此外，理论上新斯的明若用于神经肌肉阻滞已完全恢复的患者，可能引起肌力下降。

舒更葡糖是氨基甾体类NMBDs逆转药物库中的较新选择。其不良反应包括心动过缓、心脏停搏及过敏反应，并有报告出现喉痉挛。与新斯的明相比，舒更葡糖具有经过验证及潜在的优势，这也是其使用备受关注的基础。在一项随机试验荟萃分析中，舒更葡糖能够比新斯的明更快速、更可靠地逆转中度（四个成串刺激计数 = 2）及深度（四个成串刺激计数 = 1）罗库溴铵所致的神经肌肉阻滞，从而降低术后恢复室残余神经肌肉阻滞及肌力减弱的发生率。对于轻度阻滞（四个成串刺激计数 = 4）的逆转，临床差异不显著。值得注意的是，即使使用舒更葡糖，仍有报告残余神经肌肉阻滞，可能原因包括剂量不足及未使用定量神经肌肉监测确认完全逆转。

由于舒更葡糖能够更有效地逆转神经肌肉阻滞，其使用与早期呼吸不良事件的发生率降低相关，例如术后恢复室的血氧饱和下降及需氧疗支持的情况。大规模队列研究以及小型随机试验初步显示，舒更葡糖可能减少长期肺部并发症的发生，如肺不张、肺炎、急性呼吸窘迫综合征及吸入性肺炎，从而可能改善以患者为中心的结局，包括住院时间、再入院率及死亡率。然而，迄今为止，关于长期并发症的确凿证据仍然缺乏，目前大型随机临床有效性试验正在进行中（英国临床研究登记 ISRCTN15109717 和澳大利亚及新西兰临床试验登记 ACTRN12623000394640）。

使用舒更葡糖可以避免大部分与新斯的明和格隆溴铵相关的不良反应。然而，心动过缓是新斯的明与舒更葡糖均可出现的已知不良反应。新斯的明引起心动过缓是由于胆碱能作用抵消不足；而舒更葡糖引起心动过缓的机制尚不明确。在两种情况下，心动过缓通常为轻度且短暂，但已有报告显示使用舒更葡糖后可出现严重心动过缓甚至心脏停搏，通常与高剂量给药相关。荟萃分析显示，舒更葡糖引起心动过缓的发生率低于新斯的明，但向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的不良事件报告显示相反，这可能反映了报告偏倚，因为心动过缓作为新斯的明的典型不良反应更易被识别和报告。新斯的明过敏反应罕见（系统综述显示仅报告8例），但舒更葡糖相关的过敏发生率引发了较大关注（参见“NMBDs与舒更葡糖过敏的发生率”）。

近期指南支持在逆转氨基甾体NMBDs时优先使用舒更葡糖。美国麻醉医师协会（ASA）强烈推荐在罗库溴铵及维库溴铵所致神经肌肉阻滞的除最浅深度外，均优先使用舒更葡糖而非新斯的明，其依据为中等水平证据：舒更葡糖可更快达到四个成串刺激比率>0.9，并降低残余神经肌肉阻滞的发生率。欧洲麻醉与重症监护学会（ESAIC）亦提出类似建议。ASA指出，其证据强度评分未支持新斯的明/格隆溴铵与舒更葡糖在过敏风险上的差异，而ESAIC指出：“尽管难以确定任何罕见不良事件的真实发生率，但仅以过敏风险为依据不应成为选择逆转剂的决定性因素”。

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过敏、超敏反应与过敏性休克

在进一步讨论之前，有必要明确“过敏”、“超敏反应”及“过敏性休克”的含义。尽管文献中常互换使用这些术语，但其含义并不完全相同（表1）。各国际声明对这些术语进行定义和区分，但命名仍不一致。

过敏指由免疫系统驱动的对外源物质（过敏原）的反应；超敏反应通常用于描述临床上类似过敏的反应，在正常个体可耐受的剂量下仍可重复出现症状。超敏反应包括免疫介导及非免疫机制反应。过敏性休克则指严重或危及生命的超敏反应。该术语不区分具体机制，可为过敏性或非过敏性反应，其结果均为炎性介质的大量系统释放，导致临床上的过敏性休克综合征。

围手术期反应中，过敏特指IgE介导的反应。在此途径中，首次接触过敏原会经历临床上无症状的致敏期，产生抗过敏IgE抗体，这些抗体附着于肥大细胞及嗜碱细胞表面，形成“预备状态”。再次接触过敏原时，细胞被激活释放含有组胺、白三烯及前列腺素等效应介质的颗粒，引发过敏的临床症状。肥大细胞去颗粒化的阈值因人而异。此外，部分药物可能通过IgG抗体引发过敏反应。

围手术期超敏反应也可由非过敏机制引起，包括直接激活肥大细胞表面Mas相关G蛋白受体X2（MRGPRX2）及嗜碱细胞可诱导表达的受体。该机制的证据主要来自动物及体外模型，但可解释患者在首次接触药物时即可发生反应，尤其与NMBDs相关。其他机制包括补体激活、环氧化酶-1抑制或激肽-激肽酶系统紊乱。

舒更葡糖过敏的机制知之甚少。最初担忧通过摄入含γ-环糊精的食物可能引起环境致敏，从而解释首次接触即发生反应。但目前无充分证据支持此假说。随着使用量增加及患者重复手术暴露，舒更葡糖超敏反应的可能性增加，这表明通过特异性抗药物抗体介导的获得性免疫反应可能是可行机制之一。NMBDs与舒更葡糖超敏反应的机制仍需进一步研究。

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NMBDs与舒更葡糖的超敏反应机制

舒更葡糖的应用通常紧随NMBDs之后，因此 NMBD 的超敏反应与该主题密切相关。目前，对 NMBDs 和舒更葡糖超敏反应的具体机制尚未完全阐明。一个重要的临床观察是，患者即便在首次接触 NMBDs 时也可能发生反应，这提示其过敏致敏可能是通过接触存在于医疗环境之外的某些共同过敏表位（即抗原表面可被免疫系统识别的区域）而形成的。所谓“福尔可定假说”便基于此机制，认为福尔可定中的取代铵离子可使患者对 NMBDs 中的取代铵离子产生致敏。相关证据主要为间接性推测，例如既往使用福尔可定可能与 NMBD 过敏性休克风险增加相关。然而，目前证据并不充分。类似地，正是基于这种共同表位的假设，临床上曾尝试通过检测吗啡特异性 IgE 作为 NMBD 过敏的替代标志物。但由于其与临床 NMBD 反应的相关性较差，这一方法已在部分中心被弃用。值得注意的是，存在福尔可定特异性 IgE 抗体并不会导致对福尔可定的临床反应。

另一种假说认为，NMBDs 的超敏反应并非源于获得性免疫，而是由先天免疫途径（例如通过 MRGPRX2 及其他肥大细胞受体）介导，从而更好地解释了首次接触时即发生反应的现象。目前，MRGPRX2 在围术期药物超敏反应中的作用正处于活跃研究阶段。

对于舒更葡糖，其超敏反应机制更为模糊。起初有人担心患者可能通过日常饮食中摄入的 γ-环糊精（作为食品乳化剂和着色增强剂存在）而产生环境致敏，从而解释首次接触即发生反应。但目前尚无有力证据支持这一假说。相反，正如其他药物超敏反应研究所提示的，舒更葡糖过敏更可能通过先天免疫通路（如 MRGPRX2 受体激活）解释。与此同时，随着舒更葡糖临床使用的逐渐普及以及患者在多次手术中反复暴露，舒更葡糖超敏反应发生的可能性也随之增加。这一现象提示，至少部分机制可能涉及经特异性抗药抗体介导的获得性免疫反应。总之，NMBDs 与舒更葡糖超敏反应的机制尚未完全明确，未来需要进一步研究以深入阐释其病理通路。

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NMBD及舒更葡糖过敏的检测

假定舒更葡糖过敏事件发生后，检测应包括对NMBD及舒更葡糖的过敏评估。目前尚无体外检测可100%敏感或特异地确认或排除NMBD、舒更葡糖或其他药物的过敏。体内检测（皮肤点刺及皮内试验）敏感性和特异性不明确，尤其是NMBD。高预试验概率下，阳性皮肤试验可被认为具有确证价值，但阴性预测值未知；低预试验概率下，阴性预测值较好，但阳性预测值仍不明确。NMBD间的交叉反应数据有限，舒更葡糖及新型包裹逆转剂的数据尚缺。

体外检测包括特异性IgE抗药物抗体定量，如酶联免疫吸附实验等，但IgE存在仅表示致敏，阳性结果不一定预测临床过敏，阴性亦不能排除过敏。对于大多数围手术药物（包括非去极化NMBDs及舒更葡糖），特异性IgE测定尚不可用于临床。部分舒更葡糖病例仅在与罗库溴铵混合时皮肤试验阳性，单独检测两药时为阴性，这可能与复合物形成新抗原构象有关。但也有患者仅对舒更葡糖阳性而对复合物阴性，表明可能存在双重过敏。

新型诊断工具如嗜碱细胞/肥大细胞激活试验提供药物临床反应功能性检测，但尚未验证，且多在研究领域使用。

05

NMBD及舒更葡糖过敏发生率

围手术期超敏反应的发生率难以精确定义。首先，此类反应普遍存在漏报。例如，英国麻醉医师学院第六次国家审计项目（NAP6）报告发生率为1:10,000（0.01%），估计漏报高达70%。一项英国前瞻性研究显示，在4,595例麻醉中，有13例（1:353；0.28%）符合过敏门诊转诊标准，其中3例经检测确诊过敏（1:2,000；0.05%）。漏报可能源于反应归因错误、未转诊或过敏检测渠道不足。其次，诊断标准及方法差异导致研究间难以比较。不同国家皮肤试验浓度及阳性判定阈值不同。体外检测在部分地区不可用或验证不足，限制了诊断应用。第三，国际间缺乏合作及数据整合，阻碍荟萃分析。

现有文献显示，NMBD过敏发生率因地区差异大，法国、澳大利亚、新西兰、英国及西班牙较高，为184–251例/百万次暴露（0.018%）；美国某中心报告为两例/1,150,000次麻醉（0.0002%）。NAP6显示阿曲库铵与罗库溴铵过敏风险相近，而早期其他国家报告认为罗库溴铵过敏倾向更高。

舒更葡糖过敏发生率更难确定。2016年上市后监测显示约1:42,000（0.0024%），11.3百万次暴露中报告273例。日本自2010年起将罗库溴铵与舒更葡糖作为首选逆转方案，报告的发生率更高：2018年单中心研究为1:2,500（0.039%），2020年多中心研究为1:5,000（0.02%）。差异可能与病例分类不同有关。NAP6（2018）报告发生率0.0016%，约64,000次使用中确诊1例。结合2020年研究及NAP6数据，罗库溴铵–舒更葡糖复合使用（每10万例19.23例）过敏风险高于阿曲库铵–新斯的明（每10万例4.15例）。除日本外，目前尚无明确证据表明舒更葡糖过敏成为全球性问题。

06

研究议程与结论

需要收集关于NMBD及舒更葡糖使用的国际数据、超敏反应临床报告及确诊过敏病例。尤其应支持资源有限机构，因为其可能缺乏临床检测及系统化数据收集能力。未来研究应明确NMBD、舒更葡糖及复合物超敏反应的机制，并开发及验证新的诊断方法。

舒更葡糖相比新斯的明优势明显，可快速、有效逆转中度至深度神经肌肉阻滞，显著降低残余阻滞风险，尤其在定量神经肌肉监测指导下使用。残余阻滞常见（>5%），是术后恢复室及更广泛范围内不良事件的重要风险因素。舒更葡糖过敏罕见（<0.02%），但可危及生命，且需考虑NMBD过敏的叠加风险。然而，尽管舒更葡糖在全球使用及重复使用增加，尚无证据显示NMBD–舒更葡糖相关过敏出现大规模上升趋势。

（Savic L, Silversides JA, Leslie K. Sugammadex Anaphylaxis: Mechanisms, Diagnosis, and Incidence. Anesthesiology. 2025 Jul 1;143(1):199-204. doi: 10.1097/ALN.0000000000005431.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

麻醉手术科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地，嘉兴市围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。麻醉科人才梯队合理。麻醉科共有成员65人，其中麻醉医生50名，麻醉护士14名，科研员1名，主任医师10名，副主任医师9名，博士3名，硕士35名，教授1名，副教授6名，硕士生导师4名。临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，近三年承担各级科研项目30余项，科研经费500余万元，发表论文80余篇，SCI 20余篇。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台。

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