从 “改造免疫细胞” 到攻克癌症：CAR-T 疗法 20 年进化史

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摘要：CAR-T 细胞疗法作为 21 世纪癌症免疫治疗的重大突破，彻底改变了难治性疾病的治疗格局。它通过基因工程改造患者自身的 T 细胞，使其能精准识别并消灭癌细胞，在血液肿瘤治疗中取得显著成效，目前正逐步向实体瘤、感染性疾病及自身免疫病领域拓展。本文将梳理 CAR-T 疗法的发展历程、技术迭代、临床应用现状，剖析当前面临的挑战，并展望未来发展方向，让大众轻松理解这一 “活的药物” 如何从实验室走向临床，为患者带来新生。

一、免疫治疗的前世今生：CAR-T 疗法的 “奠基之路”

CAR-T 疗法并非凭空出现，而是建立在百年免疫治疗发展的基础上。早在 18 世纪，人类就开启了免疫治疗的探索 —— 当时通过牛痘病毒接种预防天花，这是最早的免疫治疗实践。19 世纪 60 年代，德国医生 Busch 和 Fehleisen 观察到，感染丹毒的癌症患者出现肿瘤缩小；1891 年，“免疫治疗之父” William Coley 使用 “科利毒素”（细菌提取物）治疗骨癌，让上千名患者实现肿瘤消退，这些发现首次揭示了免疫系统与癌症的关联。

20 世纪中期，过继细胞治疗（ACT）的提出成为关键转折点。1954 年，科学家首次提出 “过继细胞转移” 概念，即通过输注预先激活的免疫细胞来对抗疾病。其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是 ACT 的重要分支 —— 医生从患者肿瘤中提取已浸润的 T 细胞，在体外激活、扩增后回输，该疗法在黑色素瘤治疗中展现出潜力，并于 2024 年迎来首款获批药物Lifileucel。

而 CAR-T 疗法的直接 “前身” 是T 细胞受体（TCR）疗法。1982 年，科学家首次发现 TCR，它能识别癌细胞表面由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原。但 TCR 疗法存在局限：需依赖 MHC 呈递，且部分患者缺乏能识别肿瘤的 T 细胞。为突破这一困境，科学家开始探索不依赖 MHC 的新型受体，最终催生了 CAR-T 技术。

图 1. CAR-T 细胞领域关键里程碑的时间线
二、CAR-T 疗法的 “进化树”：从一代到五代，功能不断升级

CAR-T 细胞的核心是 “嵌合抗原受体（CAR）”，它像 “导航系统” 一样，让 T 细胞精准锁定癌细胞。自 1987 年首次提出 CAR 概念以来，技术已历经五轮迭代，每一代都在功能上实现关键突破（见表 1）。

表 1 各代 CAR-T 细胞的技术特点与临床进展

第一代 CAR-T：仅含 CD3ζ 信号域，虽能识别癌细胞，但回输后很快凋亡，无法持续抗癌；

第二代 CAR-T：加入 CD28 或 4-1BB 共刺激域 ——CD28 能快速激活 T 细胞，4-1BB 则延长 T 细胞存活时间，这一代是目前临床应用的主力，如治疗白血病的 Kymriah、治疗淋巴瘤的 Yescarta 均属于此类；

第三代 CAR-T：整合多个共刺激域，理论上活性更强，但需警惕过度激活导致的毒性；

第四代 CAR-T（TRUCKs）：新增 “诱导型细胞因子” 模块，激活后分泌细胞因子，招募更多免疫细胞 “围攻” 肿瘤，在多发性骨髓瘤治疗中已展现潜力；

第五代 CAR-T：通过加入 IL-2Rβ 结构激活 JAK-STAT 通路，进一步提升 T 细胞的长期抗癌能力，目前仍在实验室研究阶段。

此外，科学家还开发了TCR 融合构建体（TRuCs）等新型 CAR-T 技术。TRuCs 将 CAR 的识别域与 TCR 复合体结合，降低细胞因子释放，安全性更高 —— 在间皮瘤、卵巢癌临床试验中，93% 患者出现肿瘤缩小，为实体瘤治疗提供了新思路。

三、临床突破：从血液肿瘤到多领域，CAR-T 的 “战绩” 如何？

CAR-T 疗法的 “成名之战” 是在血液肿瘤领域。2012 年，7 岁女孩 Emily Whitehead 接受 CD19 靶向 CAR-T 治疗，成为全球首个被 CAR-T 治愈的白血病患者，至今已无癌生存超 10 年。这一案例推动 CAR-T 疗法进入爆发期，目前已有多款药物获批，覆盖多种血液肿瘤。

（一）血液肿瘤：疗效显著，长期缓解率高

CD19 靶向 CAR-T：针对 B 细胞来源的白血病、淋巴瘤，如急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）。临床数据显示，B-ALL 患者完全缓解率超 80%，NHL 患者客观缓解率达 44%-91%，部分患者缓解期超 2 年；

BCMA 靶向 CAR-T：针对多发性骨髓瘤（MM）。2021 年获批的 Abecma 让 33% 患者实现完全缓解，2022 年获批的 Carvykti 完全缓解率高达 83%，55% 患者在 2 年后仍无疾病进展。

（二）实体瘤：突破重重障碍，曙光初现

实体瘤（如脑胶质瘤、胃癌、前列腺癌）因肿瘤异质性强、免疫微环境抑制性强，曾是 CAR-T 疗法的 “硬骨头”。但近年来，通过局部给药、双靶点设计等策略，已取得关键进展。而下一代 CAR-T 技术正是突破实体瘤治疗瓶颈的核心方向，其通过多种创新设计，针对性解决实体瘤治疗中的抗原异质性、免疫逃逸、免疫抑制微环境等难题（见图 2）。

图 2 下一代 CAR-T 细胞技术

下一代 CAR-T 细胞技术正被开发用于克服实体瘤中的关键挑战，如抗原异质性、免疫逃逸和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。例如，双特异性串联 CAR-T 细胞可同时靶向两种肿瘤抗原，降低抗原逃逸风险，提高对异质性肿瘤的疗效；合成 Notch 受体（SynNotch）和合成膜内蛋白水解受体（SNIPR）通过引入控制层，需初始肿瘤抗原信号才能激活 CAR 表达或治疗性载荷，提升特异性并减少脱靶毒性；正交细胞因子受体使 CAR-T 细胞能选择性响应工程化细胞因子，在不产生传统细胞因子治疗系统性毒性的前提下增强 CAR-T 细胞功能；“装甲” CAR-T 细胞可分泌 IL-18 等细胞因子或双特异性抗体，增强 T 细胞浸润和存活能力，提升其在免疫抑制性肿瘤微环境中的功能；删除 TET2、NR4A1/2/3 等 T 细胞存活负调控因子，已被证明可减轻 CAR-T 细胞耗竭，增强其抗肿瘤功能。

具体临床进展包括：

脑胶质瘤：通过颅内注射靶向 IL13Ra2 或 EGFR 的 CAR-T 细胞，50% 患者实现疾病稳定，部分患者肿瘤缩小超 150 天；

胃肠道肿瘤：靶向 Claudin18.2（CLDN18.2）的 CAR-T 在胃癌、胰腺癌中客观缓解率达 38.8%，且无严重毒副作用；

前列腺癌：改造 CAR-T 细胞使其抵抗肿瘤微环境中的 TGF-β 信号，在转移性前列腺癌中展现出更强的抗肿瘤活性。

（三）跨界应用：不止抗癌，还能治疗自身免疫病、艾滋病

CAR-T 疗法的应用已超越癌症领域：

自身免疫病：针对系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等，通过靶向 CD19 清除 autoreactive B 细胞。2024 年研究显示，15 名 SLE 患者接受 CD19 CAR-T 治疗后，自身抗体水平下降，症状改善，缓解期超 2 年；

艾滋病（HIV）：新型 CAR-T 细胞（M10 细胞）整合了广谱中和抗体（bNAbs）和趋化因子受体 CXCR5，既能清除 HIV 感染细胞，又能阻止病毒扩散。临床试验中，10/18 患者 HIV RNA 水平显著下降，且无严重毒性；

衰老相关疾病：靶向衰老细胞表面的 uPAR 或 NKG2DL，CAR-T 细胞能清除衰老细胞，在小鼠模型中改善肺纤维化、肝脏老化，为抗衰老治疗提供新方向。

图3 拓展 CAR-T 细胞疗法在非癌症疾病中的应用范围

四、挑战与未来：如何让 CAR-T 疗法更安全、更普惠？

尽管 CAR-T 疗法成果显著，仍面临三大核心挑战：

毒性问题：最常见的是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），严重时可能危及生命，需通过优化 CAR 设计（如降低信号强度）、加入 “自杀开关” 来控制；

制造与成本：目前 CAR-T 多为 “个性化定制”，需从患者体内提取 T 细胞，通过病毒载体改造，成本高达百万美元。科学家正开发 “现成”（off-the-shelf）CAR-T，利用健康供体 T 细胞或诱导多能干细胞（iPSC），降低成本并提高可及性；

实体瘤攻坚：需进一步解决肿瘤浸润难、抗原逃逸等问题，例如通过 “装甲 CAR-T”（分泌细胞因子）、双靶点 CAR 设计，增强 T 细胞在实体瘤中的存活与杀伤能力。

未来，CAR-T 疗法将向 “更精准、更安全、更广泛” 方向发展：通过合成生物学技术设计 “智能 CAR-T”（如 synNotch 受体，需双重信号激活），减少脱靶毒性；结合 mRNA 疫苗、溶瘤病毒，进一步提升抗癌效果；同时，在自身免疫病、感染性疾病等领域的应用将持续拓展，成为真正的 “多面手” 疗法。

结语

从 18 世纪的牛痘接种，到如今的 CAR-T 细胞疗法，人类对抗疾病的思路始终围绕 “唤醒免疫系统”。CAR-T 疗法的成功，不仅为癌症患者带来治愈希望，更开启了 “活细胞药物” 的新时代。尽管仍有挑战，但随着技术不断迭代，我们有理由相信，未来 CAR-T 疗法将更安全、更普惠，为更多难治性疾病患者点亮生命之光。

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