为什么产后妈妈容易抑郁？复旦大学黄荷凤/浙江大学杨艳、胡海岚团队揭示外侧缰核ERβ介导雌激素抗抑郁机制

产后是女性患重度抑郁症的高风险期，全球患病率在9.5%至18.7%之间。产后抑郁症（PPD）是分娩后最常见的严重并发症之一，甚至导致约20%的产后死亡源于自杀。尽管《精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）》将其归类为围产期发作的重性抑郁亚型，而非独立疾病，但育儿压力与围产期剧烈的生理变化提示PPD的发病机制更为复杂且具有独特性。从妊娠期到产后时期，生殖激素（尤其是雌激素）水平的急剧下降被认为是导致产后抑郁症（PPD）的原因，但这一过程背后的机制以及雌激素受体（ERs）在其中的作用尚不清楚。

（图片源自网络）

基于此，2025年9月5日，复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士研究团队，浙江大学杨艳教授和胡海岚教授研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Estrogen receptor beta in lateral habenula mediates antidepressant effects of estrogen in postpartum-hormonewithdrawal-induced depression”揭示了外侧缰核中的雌激素受体β介导雌激素在产后激素停撤诱导抑郁症中的抗抑郁作用。

本研究采用激素模拟假妊娠（HSP），一种产后雌激素戒断模型诱导的PPD模型，在雌性SD大鼠中诱发类抑郁行为。在雌激素停撤后，作者观察到大脑“反奖赏中心”外侧缰核（LHb）中星形胶质细胞特异性钾离子通道（Kir4.1）表达上调，同时LHb神经元的簇状放电和兴奋性增强。在LHb的三种ER亚型中，只有ERβ的表达呈现与HSP相关的动态变化。系统性给予选择性ERβ激动剂能够抑制LHb神经元的簇状放电活动，阻断Kir4.1的上调并减轻雌激素停撤引起的类抑郁行为。重要的是，直接在LHb内注射ERβ激动剂足以逆转雌激素停撤所诱导的类抑郁行为。相反，在LHb局部敲低ERβ则会抑制雌激素的抗抑郁样作用。研究揭示了LHb在激素敏感型PPD发病机制中的关键作用，并表明ERβ是介导雌激素对PPD发挥抗抑郁效应的关键因子。

图一 大鼠在HSP后出现激素停撤可诱发类抑郁行为

为了模拟从妊娠期到产后时期生殖激素水平的变化，作者采用了HSP方法即对双侧卵巢切除的大鼠每天皮下注射2.5 μg雌二醇苯甲酸酯（EB）联合4 mg孕酮，持续16天，随后单独给予高剂量50 μg EB，每天一次，持续7天。鼠连续四天对雌性SD大进行阴道分泌物检测以验证卵巢切除对动情周期的影响。

将大鼠分为假手术组（sham）、HSP后雌激素停撤组（HSP-EW）和HSP后不停撤雌激素组（HSP-nonEW）。对HSP-EW组大鼠在D0、D7、D15、D22和D26天检测血浆中雌二醇和孕酮水平。雌二醇和孕酮的波动趋势与以往研究中报道的大鼠妊娠期间血浆生殖激素浓度变化一致。在两个接受模拟妊娠激素处理的组（HSP-EW组和HSP-nonEW组）中，作者观察到大鼠体重出现波动，表现为卵巢切除后体重先增加，随后在激素处理期间下降。

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在雌激素停撤后的第二天和第四天分别进行旷场实验（OFT）和强迫游泳实验（FST）以检测大鼠的运动活性和类抑郁行为。在旷场实验中，各组大鼠的总移动距离没有显著差异。与假手术组相比，HSP-nonEW组大鼠在旷场中心区域停留的时间略有增加，表明持续激素水平可能具有一定的抗焦虑作用。在强迫游泳实验中，与假手术组和HSP-nonEW组相比，HSP-EW组大鼠的不动时间显著增加，表明其处于更明显的类抑郁状态。由于LHb的簇状放电在多种抑郁症动物模型中均有所增强，于是作者继续探究在产后抑郁症模型中介导LHb簇状放电所必需离子通道（包括T型电压门控钙通道、NMDA受体和Kir4.1）的表达是否发生变化。Western blot分析结果显示，T型钙通道Cav3.1和NMDA受体的必需亚基NR1的表达水平在各组间均无显著差异。然而，HSP-EW组的Kir4.1蛋白水平显著高于假手术组和HSP-nonEW组。

图二 注射ERβ激动剂后类抑郁行为得到缓解

由于先前的研究发现雌激素具有抗抑郁作用，那么，究竟三种雌激素受体中哪一种介导了这种效应呢？

在雌激素停撤第3天，给HSP-EW大鼠皮下注射溶剂、ERα激动剂PPT、ERβ激动剂DPN或GPR30激动剂G-1，1小时后进行强迫游泳实验测试。另设10 mg/kg氯胺酮作为阳性对照。结果显示，氯胺酮显著减少小鼠在FST中的不动时间，验证了该模型的预测效度；ERα和GPR30激动剂无作用，DPN在注射24小时后显著减少不动时间，48小时后消失且不影响旷场行为。结果提示ERβ激活具有快速抗抑郁效应。

进一步研究发现，DPN处理24小时后，HSP-EW大鼠LHb神经元簇状放电比例下降，放电模式由高频向低频转变，动作电位频率和簇发次数减少，神经元兴奋性降低。同时，Kcnj10（Kir4.1基因）mRNA表达下调，神经元静息膜电位去极化，提示Kir4.1参与其中。

生物信息学分析显示，人、大鼠和小鼠的Kcnj10启动子区均存在多个潜在ERβ（ESR2）结合位点，表明ERβ可能通过直接结合调控Kcnj10转录，从而在雌激素波动中动态调节LHb功能。

图三 LHb特异性ERβ调控缓解雌激素停撤后抑郁样行为

为了进一步评估ERβ激动剂的抗抑郁作用是否通过LHb介导，作者在LHb注射了ERβ激动剂。

激素模拟妊娠处理前一周在HSP-EW大鼠中进行LHb套管植入和双侧卵巢切除手术。在雌激素停撤第3天，通过套管向双侧LHb注射ERβ激动剂DPN或溶剂。药物注射24小时后对大鼠进行强迫游泳实验或旷场实验。在HSP-EW大鼠LHb内注射DPN显著减少了强迫游泳实验中的不动时间，但并未影响旷场实验中通过总移动距离评估的自发活动能力。这表明，仅在LHb局部激活ERβ就足以产生抗抑郁效果。

为了进一步探究内源性ERβ在LHb中介导雌激素抗抑郁作用的功能，接下来在LHb中特异性地敲低ERβ。考虑到野生型大鼠动情周期中生殖激素的波动，作者选择在已切除卵巢并接受雌二醇处理的大鼠中进行ERβ的局部敲低以避免个体间雌激素水平的差异。在双侧卵巢切除和LHb病毒注射三周后，在强迫游泳预实验测试前1小时给大鼠皮下注射单剂量苯甲酸雌二醇。24小时后进行强迫游泳实验测试发现，与注射对照miRNA病毒的大鼠相比，注射ERβ-miRNA病毒的大鼠在旷场实验中的自发活动能力和在中心区域停留时间均无显著差异。然而，这些大鼠在强迫游泳实验中的不动时间显著增加。结果表明，雌激素对去卵巢大鼠的抗抑郁作用依赖于LHb中内源性ERβ的功能。

总结

此前，围产期激素的快速变化对多种参与情绪行为的脑区，如海马、基底外侧杏仁核（BLA）、下丘脑室旁核（PVT）等影响已被广泛研究，特别是针对激素停撤相关的PPD发病机制。以往的研究主要集中在海马，报道了海马神经发生受损和树突棘突触减少等现象。尽管在PPD的脑机制研究方面已取得这些进展，但关于雌激素发挥抗抑郁作用的脑内靶点仍缺乏确凿的因果证据。

在这一背景下，作者的研究发现，在LHb内局部注射ERβ激动剂足以缓解产后激素停撤后的类抑郁行为。相反，在LHb中特异性敲低ERβ的大鼠，雌激素则无法发挥其抗抑郁样效应。这些功能获得与功能缺失的实验结果结合在PPD模型中LHb ERβ表达的动态变化特征，表明LHb中的ERβ可能是介导雌激素抗抑郁作用的关键因子，为PPD的治疗干预提供了一个有前景的靶点，可能有助于规避全身性雌激素治疗带来的一些副作用。但从操控啮齿类动物激素到治疗人类PPD之间存在诸多局限性，仍需更多的临床研究来确证其治疗潜力。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03215-6

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