童年分离如何影响成年压力应对？Jordan G. McCall团队揭示母体分离破坏去甲肾上腺素调控机制

2025年8月28日，华盛顿大学Jordan G. McCall在Neuropsychopharmacology发表：Maternal separation disrupts noradrenergic control of adult coping behaviors，揭示了母体分离破坏去甲肾上腺素对成年应对行为的调控。

早期生活压力（ELS）对大脑发育产生重要影响并与成年后的负面情绪行为密切相关。蓝斑（LC）作为脑干中一个对压力敏感的核团，是大脑去甲肾上腺素（NE）的主要来源，参与调节负面情绪。本研究采用反复母体分离应激（MSS）模型，探究ELS对成年后LC功能及相关行为的影响。通过全生命周期的离体细胞贴附式电生理记录，作者发现MSS显著提高了LC神经元在早期发育阶段和成年期的放电频率，但在前青少年期和青春期则无明显差异。在分子层面，成年MSS小鼠LC中，与NE功能密切相关的基因表达发生改变：α-2A肾上腺素受体（抑制性自身受体）和多巴胺β-羟化酶（NE合成关键酶）的mRNA水平均显著降低。行为学测试显示，MSS小鼠在趋近-回避探索任务中活动增多，且在强迫游泳测试中不动时间延长，提示其焦虑样和抑郁样行为增加。药理抑制LC活动在对照小鼠中增加了强迫游泳的不动时间（被动应对），但对MSS小鼠无此影响；相反，LC抑制使MSS小鼠的攀爬时间（主动应对）显著增加。综上所述，本研究揭示MSS会导致LC-NE系统在全生命周期内功能失调，并破坏LC在应激事件中对应对策略的正常调控，为理解早期逆境导致成年情绪障碍的神经机制提供了重要证据。

图一 母体分离在早期发育和成年期均增加LC活性

本研究旨在单独评估MSS在整个生命周期中的影响，以评估MSS引起的LC放电变化发生的时间及其持续情况。在本研究的MSS实验范式中，小鼠在出生后第10至16天（PND 10–16）每天经历4小时的母体分离并提供充足的筑巢材料。对照组小鼠（无MSS）则在正常饲养环境中培育。随后，作者从早期发育到成年期（依据既往研究确定的年龄阶段）进行了离体电生理记录。结果发现，在早期发育阶段，MSS显著提高了LC的自发放电活动。这一效应在前青少年期和青春期暂时消失，但在成年期再次出现。综上，MSS在应激结束后不久即增加了LC的自发活动，并在成年期再次引发类似的活动增强。

图二 母体分离降低成年期蓝斑-去甲肾上腺素系统相关基因表达

为探究MSS对LC分子功能的影响，作者研究检测了成年小鼠LC中关键基因的表达。结果显示，MSS显著降低了α-2A肾上腺素受体（Adra2a）的mRNA水平，而对促肾上腺皮质激素释放激素受体1（Crhr1）无影响。Adra2a作为自抑制受体，其表达下降可能削弱负反馈，导致LC神经元过度活跃。在去甲肾上腺素（NE）合成通路中，MSS显著降低了多巴胺β-羟化酶（Dbh）的表达，但未影响酪氨酸羟化酶（Th）。Dbh的下调可能是对LC长期高活性的一种代偿性调节，以防止NE过度释放。此外，LC下游投射脑区（如杏仁核、前扣带皮层）的肾上腺素受体表达未见显著变化，表明MSS的影响主要集中于LC自身的调控机制。综上，MSS通过下调Adra2a和Dbh的表达，干扰了LC的自反馈调节与NE合成能力，这可能是其导致LC功能长期失调的重要分子基础。

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图三 母体分离增加成年小鼠在强迫游泳测试中的被动应对行为

在发现MSS导致成年小鼠LC自发放电增加以及Adra2a和Dbh基因表达下调后，研究人员进一步评估这些神经变化是否与LC相关的负面情绪行为相一致。通过高架十字迷宫（EPM）、旷场测试（OFT）和强迫游泳测试（FST）进行行为分析。MSS小鼠在EPM中更多停留在开放臂且活动量增加。在OFT中，两组小鼠在中心区域停留时间和总移动距离上无显著差异，尽管雄性MSS小鼠总移动距离略有增加。MSS显著增加小鼠的静止时间、降低游泳速度并减少攀爬时间和攀爬次数，表明其被动应对策略增强。更重要的是，FST是唯一在两性中均显著差异的行为测试，且该行为受去甲肾上腺素系统调控。因此，FST最能特异性反映MSS引起的、可能与LC功能紊乱相关的负面情绪变化。由于FST是所用测试中应激强度最高的，该结果也提示MSS小鼠的应激反应能力可能发生改变。

图四 抑制蓝斑兴奋性可增加母体分离小鼠在强迫游泳测试中的攀爬行为

在发现FST可激活LC且MSS导致LC基础放电率升高后，研究人员尝试通过抑制LC活动来逆转MSS引起的被动应对行为。为此，他们在Dbh Cre小鼠的LC区域特异性表达hM4Di或mCherry。电生理实验证实，给予CNO后，表达hM4Di的LC神经元兴奋性显著降低：引发动作电位所需的电流（阈电流）增加且在注入电流时放电频率明显减少，而对照组无此变化，表明CNO成功抑制了LC神经元的兴奋性。随后在FST中测试行为效应。结果显示，在正常小鼠（No MSS）中抑制LC会进一步增加不动时间，表明LC活动有助于维持主动应对。然而，在MSS小鼠中抑制LC并未改变其不动时间，却显著增加了攀爬时间，而攀爬尝试次数无变化。这表明，MSS改变了LC对行为应对策略的调控方式。在应激后，抑制原本过度活跃的LC并未加重被动行为，反而促进了主动应对（攀爬），提示MSS重塑了LC参与情绪调节的神经机制。

本研究揭示了早期生活压力（如母体分离）通过持久改变LC的电活动和分子特性，导致去甲肾上腺素系统功能失调，进而影响成年期应对压力的行为模式。这一发现阐明了早期逆境增加情绪障碍风险的关键神经机制。研究进一步表明，LC在调节主动与被动应对策略中起核心作用，而早期应激会重塑其功能，使传统干预手段的效果发生改变。这提示，针对LC-NE系统的治疗策略需考虑个体早期经历带来的神经可塑性变化。该工作为理解“早期应激—脑发育—成年行为”之间的联系提供了重要证据，深化了对焦虑、抑郁等疾病的发病机制的认识。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02201-4