DNA甲基谱重塑前列腺癌诊疗格局：从分子机制到临床精准医疗新策略

*仅供医学专业人士阅读参考

DNA甲基化作为前列腺癌新型生物标志物，助力早期诊断与预后评估

前列腺癌作为全球男性中发病率最高的恶性肿瘤，其疾病进程具有高度异质性，部分患者表现为惰性病程，而另一些则呈现快速进展与转移倾向。目前临床依赖前列腺特异性抗原（ PSA）、Gleason评分与TNM分期等传统指标进行风险评估与治疗决策，然而这些工具存在显著局限性。PSA在良性前列腺增生或炎症中亦可升高，导致假阳性率居高不下，进而引发不必要的活检；Gleason评分则因肿瘤内异质性而易被低估或高估。此外，约20%–40%接受根治性前列腺切除术的患者会出现生化复发，外照射放疗后为30%-50% [1]。其中约30%最终进展为转移性疾病[2]，凸显出现有预后判断体系的不完善性。因此，开发具有高灵敏度与特异度的新型生物标志物，已成为提升前列腺癌筛查准确性、优化风险分层及实现个体化治疗的关键科学问题。

在此背景下，一篇发表于

Cancer Medicine

研究结果

本综述系统梳理了多个在前列腺癌中呈现高甲基化的基因及其临床应用潜力。其中，最具代表性的是谷胱甘肽S-转移酶Pi 1（GSTP1），该基因参与细胞内解毒与DNA损伤修复。研究显示，GSTP1启动子高甲基化在超过90%的前列腺腺癌组织中存在，其在组织检测中的灵敏度高达91.3%–94%，特异度为70%–100%。然而，在循环肿瘤DNA（ctDNA）中，尽管其特异度仍维持在90%–100%，灵敏度却显著下降至15%–72%，提示其在液体活检中的应用需结合更敏感的技术。此外，GSTP1甲基化水平与Gleason评分、术前PSA水平及肿瘤T分期均呈显著正相关。在预后方面，术前血清中GSTP1高甲基化与根治术后生化复发风险显著相关（风险比HR为4.4）。更有研究指出，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，GSTP1甲基化状态与多西他赛化疗后的总生存期密切相关，甲基化阳性者中位生存期约为20个月，显著低于未甲基化患者的30个月以上，且治疗过程中甲基化状态的动态变化也具有预后指示意义。

图1基因启动子的高度甲基化阻止了转录因子和RNA聚合酶的募集，从而抑制转录并最终抑制基因表达。

除GSTP1外，其他多个基因的甲基化状态亦显示出重要临床价值。腺瘤性结肠息肉病基因（APC）作为抑癌基因，其启动子高甲基化在前列腺癌组织中的灵敏度为64%–90%，特异度为91%–96%，且与Gleason分级、TNM分期显著相关。在Gleason 7（3+4）这一异质性较高的人群中，APC高甲基化与生化复发及前列腺癌特异性死亡率升高有关。视黄酸受体β2（RARβ2）的甲基化水平在癌组织、高级别前列腺上皮内瘤变与良性增生中依次递减，借此可实现癌与非癌组织的区分，灵敏度与特异度分别达94.9%与100%。钙黏蛋白13（CDH13）的高甲基化在ctDNA中具有44.9%的检出率，且与肿瘤分期、PSA水平及Gleason评分显著相关，并在多变量分析中被确定为生化复发与总生存期的独立预测因子。

研究还发现，多个基因组合成标志物面板可进一步提高诊断与预后效能。例如，联合检测GSTP1、APC与MDR1的甲基化，可将诊断灵敏度提高至65.4%，特异度达94.2；而由AOX1、Clorf114与HAPLN3构成的甲基化特征则与生化复发显著相关。值得关注的是，名为“Episcore”的检测方法通过分析前列腺阴性活检组织中GSTP1、APC与RASSF1的甲基化水平，对高级别癌症的阴性预测值高达96%，可显著减少不必要的重复活检。

在技术层面，包括基于亚硫酸盐转化的定量甲基化特异性PCR与液滴数字PCR等技术，其中数字PCR凭借其高灵敏度与绝对定量能力，特别适用于ctDNA中低丰度甲基化标志物的检测。此外，甲基化芯片与新一代测序技术为全基因组甲基化谱分析提供了可能，虽目前主要用于科研，但未来有望揭示更多新型生物标志物组合。

图2 甲基化分析主要技术

总结

本综述表明，DNA甲基化标志物在前列腺癌的早期诊断、风险分层、复发预测及治疗反应评估中均展现出重要潜力。其临床应用不仅可弥补现有标志物之不足，更有望通过液体活检实现微创、动态的疾病监测。未来，前瞻性临床研究将是验证这些甲基化标志物临床效用、推动其纳入诊疗指南的关键。同时，随着检测技术的不断进步与成本下降，DNA甲基化分析有望成为前列腺癌精准医疗的重要组成部分，最终实现更个体化、高效的患者管理。

参考文献：

[1] W. Artibani, A. B. Porcaro, V. De Marco, M. A. Cerruto, and S. Siracusano, “Management of Biochemical Recurrence After Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review,” Urologia Internationalis 100, no. 3 (2017): 251–262.

[2]. S. A. Boorjian, R. H. Thompson, M. K. Tollefson, et al., “Long-Term Risk of Clinical Progression After Biochemical Recurrence Following Radical Prostatectomy: The Impact of Time From Surgery to Recurrence,” European Urology 59, no. 6 (2011): 893–899.

[3] Muletier R, Bourgne C, Guy L, et al. DNA methylation in prostate cancer: clinical implications and potential applications[J]. Cancer Medicine, 2025, 14(1): e70528.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。