《肺癌脑膜转移中国专家共识》详细解读

作者：Tony

最近，由北京胸科医院肿瘤中心林根教授作为主要发起者，106位专家参与的《肺癌脑膜转移中国专家共识》（英文版）于胸部肿瘤期刊《Thoracic Cancer》上正式发表，围绕肺癌脑膜转移的诊断、分层管理、疗效评价体系、治疗方案及常见并发症和姑息治疗等五个方面给出了推荐建议，将更好地为肺癌脑膜转移患者的诊断和治疗提供参考依据，解答患者存在的疑难问题。

（关于《共识》原文内容请参阅链接>>>https://doi.org/10.1111/1759-7714.70088）

肺癌脑膜转移中国专家共识的形成过程和主要内容

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《肺癌脑膜转移中国专家共识》主要内容

在《共识》制定过程中，专家组主要依据《CSCO指南》推荐等级标准调整推荐强度，最终分为三级：Ⅰ级（强推荐）、Ⅱ级（中等推荐）和Ⅲ级（弱推荐）。如下文括号内容即为推荐级别和投票专家同意的比例。

一、

脑膜转移的诊断

共识1：软脑膜转移与脑实质转移差异大，需区别对待（Ⅱ级，99%）。

共识2：肺癌患者出现头痛、恶心、呕吐等症状应怀疑脑膜转移（Ⅱ级，99%）。

共识3：影像诊断首选3.0T MRI平扫+增强，3D容积薄层扫描（Ⅱ级，97%）。

共识4：脑脊液采样量不少于10ml，30分钟内处理，优选即刻涂片（Ⅱ级，99%）。

（脑脊液检出肿瘤细胞是诊断脑膜转移的金标准）

共识5：影像学和脑脊液细胞学阴性但临床高度怀疑时，可考虑软脑膜活检（Ⅱ级，77%）。

二、

脑膜转移分层管理

共识6：脑脊液脱落细胞阳性且无症状者，建议即刻干预治疗（Ⅱ级，79%）。

共识7：肺癌脑膜转移异质性大，建议采用EANO-ESMO的LM-molGPA分型（Ⅰ级，99%）。

（EANO是欧洲神经肿瘤学协会，ESMO是欧洲肿瘤内科学会 ，其联合发布的指南中将脑膜转移分为I型与II型，并根据MRI表现细分为5种亚型。预后分析显示II型患者生存显著优于I型，其中MRI显示结节性病灶者预后更差）

共识8：脑脊液ctDNA阳性是独立预后因素（Ⅱ级，88%）。

（ctDNA是肿瘤细胞凋亡或坏死时释放到血液、脑脊液中的DNA片段，研究发现，脑脊液ctDNA阳性患者的生存期显著短于阴性者，未来需探索基于ctDNA分型的精准治疗）

共识9：脑脊液中RB1、CDKN2A缺失提示预后差（Ⅱ级，91%）。

（EGFR敏感突变脑膜转移患者若脑脊液中同时检出CDK4/CDKN2A变异，奥希替尼的治疗效果会受影响；另有研究发现，TP53、CDKN2A、MYC和RB1变异均与脑膜转移的不良预后相关）

三、

脑膜转移疗效评价体系

共识10：前瞻性临床研究以OS为主要研究终点（Ⅱ级，91%）。

（OS指患者的总生存期，即从临床试验分组开始至患者因任何原因死亡的时间）

共识11：目前临床多以RANO疗效评价体系为主，但需进一步完善（Ⅱ级，100%）。

（RANO是神经肿瘤学中用于评估治疗反应的标准化体系。目前针对脑膜转移呈现多种评估体系并存的局面，其中RANO系统是临床实践的主流方案，但不同研究中心在使用时仍存在一致性偏差）

四、

脑膜转移治疗方法

（1）鞘注化疗

共识12：鞘注化疗是重要的姑息治疗手段（Ⅱ级，89%）。

共识13：首选药物：推荐培美曲塞，系统治疗后不影响鞘注疗效（Ⅱ级，92%）。

共识14：剂量建议：10–50mg/次，每周1-2次，需个性化处理（Ⅰ级，99%）。

（2）靶向治疗

共识15：初始治疗推荐：EGFR突变用三代EGFR-TKI，ALK融合用二/三代ALK-TKI（Ⅰ级，97%）。

共识16：耐药后强烈推荐行脑脊液基因检测协助明确耐药机制（Ⅱ级，97%）；

共识17：耐药机制明确者，推荐鞘注化疗联合个体化治疗（Ⅱ级，93%）；

共识18：耐药机制不明者，建议鞘注化疗联合其他全身治疗或进入临床研究（Ⅱ级，99%）；

共识19：针对EGFR突变耐药机制不明者，也可考虑EGFR-TKI脉冲式或加量，但证据有限（Ⅲ级，98%）。

（3）免疫治疗

共识20：免疫环境特征：更具免疫抑制特性，富含MDSC、Treg等细胞（Ⅰ级，97%）。

（对肿瘤微环境的研究主要聚焦于脑膜微环境的细胞组成和状态，特别是免疫细胞与肿瘤细胞。通常情况下，软脑膜中的免疫细胞保持平衡状态，但在软脑膜转移患者中，这种平衡被打破，MDSC、Treg等免疫抑制细胞增多）

共识21：疗效有限：驱动阴性肺癌脑膜转移对PD-1/PD-L1单药免疫治疗疗效有限（Ⅱ级，94%）。

（4）抗血管治疗

共识22：联合治疗策略：驱动基因阳性的脑膜转移患者，A+T联合治疗值得考虑（Ⅱ级，98%）

（A+T是“厄洛替尼+贝伐珠单抗”或“奥希替尼+贝伐珠单抗”，此处主要指后者）

（5）全脑全脊髓放疗

共识23：放疗选择：结节性脑膜病灶可行局部放疗，全脑/全脊髓放疗需谨慎（Ⅱ级，96%）

五、

脑膜转移常见并发症及姑息治疗

共识24：建议鞘注化疗，优先选用脑室Ommaya囊（Ⅱ级，97%）。

共识25：存在恶性颅高压、脑积水的患者，建议脑脊液分流术和脑室Ommaya囊植入（Ⅱ级，99%）。

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从《共识》出发，那些高度共识与临床实践差异

可以看出，大多数共识内容的投票比例在97%及以上，公认有益的诊断和治疗经验将能够更好地帮助脑膜转移患者提升生存获益。

不过因为患者个性化情况以及区域差异等原因，也能看到《共识》中有4条内容的投票比例低于90%。如在脑膜转移诊断方面，影像学检查MRI以及脑脊液检测是广泛共识，但在这两项检查结果都不确定的情况下，共识5建议考虑进行软脑膜活检，对此则有约1/4的专家持有不同的意见，反映出临床实践中对活检指征把握的差异性考量。部分专家可能考虑到：

• 软脑膜活检作为有创操作的技术难度和风险
• 阴性结果对临床决策的实际影响
• 对患者整体状况的评估差异，权衡活检带来的获益和风险

根据共识6建议，经过脑脊液检测确诊的脑膜转移患者，即便没有出现头痛、恶心呕吐、视物模糊、步态不稳等症状时，也应该立即进行干预治疗。值得注意的是，该推荐意见的专家同意率为79%，反映出医学界对于无症状脑膜转移的干预时机仍存争议——部分专家认为，在缺乏临床症状时，可考虑暂缓干预，采取密切监测策略。这种分歧可能与临床对治疗风险获益评估的差异有关，例如：无症状时干预治疗（更改靶向方案或者加入鞘注）怎么评估疗效？提前用药是否对总生存期有影响？是否只是增加了副作用提前把身体打垮了？从而导致专家意见同意率没那么高，这也提示未来需要更多医学证据来优化诊疗决策。

ctDNA（循环肿瘤DNA）是肿瘤细胞凋亡或坏死时释放到血液、脑脊液中的DNA片段。研究发现，脑脊液ctDNA阳性患者的中位总生存期（OS）显著短于阴性者，共识8建议将ctDNA阳性作为独立预后因素，但仍有12%的专家持保留意见，具体原因可能涉及对ctDNA的检测标准、不同地区的检测技术、分子标志物的应用时机等方面的考量。

除此之外，由于血-脑屏障、血-脑脊液屏障等存在，传统化疗药物难以有效入脑，鞘内注射有助于药物绕过血脑屏障，从而在脑脊液中以低剂量获得较高浓度。共识12建议，鞘注化疗是重要的姑息治疗手段，并获得了89%的专家同意率。存在的分歧可能主要在于对鞘注化疗操作技术的考量，不同化疗药物在鞘内应用的安全性差异，以及对姑息治疗时机和适应证的把握不同。

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鞘注化疗的剂量、频次，为什么每个人的不一样？

脑膜转移一直是晚期肺癌最难攻克的并发症之一，也是患者预后不良的主要因素，其有效的治疗方案仍在探索中。如上文提到的鞘注化疗，也是不少病友治疗过程中的重要选择，但是在互相沟通中又出现一个疑问：好像大家鞘注的剂量、频次都不相同，这是为什么呢？怎么样才能保证最大获益呢？

本次发布的《共识》中提示，培美曲塞、甲氨蝶呤、塞替派和阿糖胞苷是最常用的鞘内注射药物，推荐培美曲塞作为首选。培美曲塞鞘注剂量推荐为10-50mg，每周1-2次，在剂量选择上，需遵循个体化调整原则，本条共识为I级推荐，获得99%的专家投票认可。这就说明10-50mg区间内的剂量是得到绝大多数专家认可的，但培美曲塞的鞘注剂量很宽泛，再加上每周1~2次的频次，导致将会出现多种剂量和频次的组合，一方面说明脑膜转移患者的临床症状大不相同，个体差异很大；另一方面也说明不同专家对于培美曲塞鞘注的剂量和频次并未达成一致的意见。

从线下接触到使用鞘注的患者的情况来看，有的患者鞘注10mg培美曲塞就出现严重的不良反应，也确实有的患者鞘注使用30mg、40mg的培美曲塞才能控制住病情，由此推测，共识中把鞘注剂量范围定为10-50mg这么大的区间，是考虑到了大部分患者的情况，没有轻易放弃患者。而剂量升高很可能会导致副作用的增加，所以建议鞘注从小剂量开始尝试。也观察到有的患者因为病情紧急，没有时间去做鞘注剂量的爬坡，所以有的医生鞘注剂量可能直接用20mg或者30mg。所以《共识》中也明确说明了：需遵循个体化调整原则。

结合不同医生的用药经验和临床判断，在真实世界中也出现了多种培美曲塞的鞘注方案，根据与癌共舞论坛中医生分享和患者讨论，我们整理出以下几种培美曲塞鞘内治疗的方案，仅供参考。

为方便患者就医用药，与癌共舞论坛开发的“与爱之家”小程序已开通鞘内化疗医疗资源查询功能，可快速了解所在地区开展鞘注化疗的医院和医生信息。同时，我们也诚挚邀请广大病友共同完善这一数据库，分享你所了解的鞘注化疗医疗机构信息。

再来看看为什么不同地区、不同医疗机构间存在着差异较大的鞘注化疗治疗方案呢？

• 个体化差异，患者的身体状况、肿瘤负荷、对药物的敏感性等都会影响用药剂量。如患者身体状况较好，但脑膜转移的症状非常严重，则可能需要30mg甚至50mg的剂量才能有效。
• 患者耐受性，为了观察培美曲塞鞘注对患者神经毒副作用，以及对脑膜转移的控制情况，在治疗初期可能需要从10mg的低剂量开始，根据患者的耐受情况及对脑膜转移的控制情况进行剂量爬坡，确定适合患者的鞘注剂量。
• 频次调整，如果患者没有明显的不良反应，可以按照常规频次给药（如每周2次）；如出现骨髓抑制、神经毒性等不良反应，就需要适当延长给药间隔时间，降低给药频次，待不良反应缓解后再继续治疗。
• 医疗条件和患者主观意识，部分地区医院床位紧张，难以满足患者每周2次鞘注化疗的住院需求；此外，患者尤其是老年患者，对于频繁住院也会有抵触心理，配合度差也会影响治疗效果。
• 治疗方案的综合考虑，鞘注培美曲塞通常需要与其他治疗方法如靶向治疗、免疫治疗、放疗等联合使用，不同的联合治疗方案对培美曲塞的给药频次也会有影响。

总而言之，鞘注化疗是肺癌脑膜转移的重要治疗手段，建议在严格掌握适应证和技术规范的前提下开展，同时通过多中心临床研究积累更多循证医学证据，进一步优化给药方案。如果患者的给药策略存在争议，还可以通过多学科团队（MDT）讨论制定个体化治疗方案。

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肺癌脑膜转移还可以怎样治疗？

除了鞘注化疗外，根据《共识》建议，靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗、放疗等治疗方式也都在不断探索，并在不同类型的患者身上彰显其治疗价值。

靶向治疗

靶向治疗为驱动基因阳性肺癌患者带来长期生存，但长期生存也使得脑膜转移的发生率增加。对于具有 EGFR 突变的肺癌脑膜转移，国内外指南均推荐EGFR-TKI治疗，优选第三代EGFR-TKI；对于ALK融合脑膜转移患者，优选第二代或第三代ALK-TKI。

针对肺癌脑膜转移TKI治疗耐药后的患者，则推荐进行脑脊液基因检测协助明确耐药机制。

• 若耐药机制明确且有对应药物，推荐在鞘注化疗基础上进行个体化靶向治疗。
• 若耐药机制不明，推荐在鞘注化疗基础上选择其他系统治疗，并鼓励参与临床试验。
• 针对EGFR突变耐药机制不明者，也可考虑EGFR-TKI脉冲给药或加量方案，但尚需要高级别临床证据支持。

免疫治疗

目前，免疫治疗已经是部分局部晚期/转移性非小细胞肺癌的一线标准治疗。但由于绝大部分临床研究将脑膜转移排除在外，所以免疫治疗针对脑膜转移的数据不多。

根据《共识》建议，脑膜转移的肿瘤微环境更具免疫抑制性，其特征为MDSC、Treg等免疫抑制细胞显著增加；此外，对于驱动基因阴性的肺癌脑膜转移患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗疗效有限。

不过目前很多医生并不会否定免疫治疗针对脑膜转移的疗效，而是将其作为全身治疗的一部分，其疗效判断需基于全身治疗指征综合评估。此外，目前还有鞘注免疫药物的研究探索，不过因为免疫药和化疗药的作用机制完全不同，鞘注免疫药物是否有更高的临床价值尚未形成统一意见。

抗血管治疗

脑膜转移局部微环境存在活跃的肿瘤血管生成，驱动基因阳性患者可考虑靶向治疗联合抗血管生成治疗。研究显示：奥希替尼联合贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）治疗EGFR突变肺癌脑膜转移患者，中位PFS达9.3个月，OS达12.6个月；另一研究证实联合组中位OS（18.0个月）显著优于靶向单药组（13.7个月）。

全脑全脊髓放疗

放疗可有效缓解脑膜转移患者症状，立体定向放射外科治疗（SRS）患者中位OS显著优于未放疗者，姑息性放疗能稳定或改善神经系统症状。但需注意全脑全脊髓放疗可能产生毒性反应，应审慎评估。质子放疗在脑膜转移治疗中展现出潜在优势，与传统光子放疗相比，质子全脑全脊髓放疗能延长中枢神经系统转移患者的无进展生存期和总生存期，且毒性反应无显著差异。

图片来源：摄图网

虽然肺癌患者发生脑膜转移意味着预后很差，但早期识别和干预不仅可延长生存，还能改善生活质量。希望伴随着《肺癌脑膜转移中国专家共识》这些不断更新迭代的创新经验指导，将持续提升针对不同个性化患者的诊疗水平，并让肺癌脑膜转移这一棘手难题的未来充满前景！

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参考文献

Lin G, Wang Y, Xin T, Zhang D, Zhang Q, Li Y, Chi Y, Fan Y, Liu A, Xu H, Shi L, Zhang L, Miao Q, Zheng X, Li L, Zhou K, Yao Q, Zou Z, Miao K, Hong Y. Chinese Expert Consensus on Leptomeningeal Metastases of Lung Cancer. Thorac Cancer. 2025 Jun;16(11):e70088.