Sci Adv | 齐晓岚、邓君开发仿生靶向自适应纳米药物在精准治疗急性呼吸窘迫综合征中的新策略

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及 生命的严重疾病，患者死亡率接近50%。当肺部受损时，促炎通路会显著激活，表现为中性粒细胞大量募集和促炎细胞因子分泌。这种过度炎症反应会导致血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，破坏肺泡毛细血管屏障，并引发大量半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3（Casp3）的生成。随后大量富含蛋白质的液体涌入肺泡间隙，导致肺水肿。间质和肺泡间隙的液体积聚会损害气体交换功能，降低肺顺应性并引发急性呼吸衰竭。对于ARDS患者，机械通气作为维持氧合的关键支持疗法，但其使用可能引发多种并发症，包括呼吸机相关性肺炎、肺不张，甚至死亡。糖皮质激素是目前唯一被认可的ARDS治疗药物，但存在明显副作用。此外，该药物在降低死亡率和改善预后方面的疗效仍存在争议，可能因其作用仅限于免疫细胞而非肺实质细胞（包括肺泡I型细胞AT1和II型细胞AT2）。

贵州医科大学齐晓岚教授团队联合陆军军医大学邓君教授团队在Science Advances发表题为

Biomimetic targeted self-adaptive nanodrug for inflammation optimization and AT2 cell modulation in precise ARDS therapy

研究发现，ARDS患者的呼吸衰竭主要与过度炎症环境导致的AT2细胞的生物力学和增殖紊乱有关。作者推测，采用精准靶向的纳米颗粒抗炎剂和工程化AT2细胞增殖剂进行个性化治疗，可能是有效的解决方案。这类纳米药物需要实现双重功能：（一）精准递送至受损肺组织，同时避免被大量肺泡巨噬细胞吞噬清除（11）；随后，药物需穿透充满肺水肿液的肺泡毛细血管屏障；（二）开发自适应纳米药物至关重要，以适应急性呼吸窘迫综合征患者的个体差异及其复杂的病理过程。

作者团队开发了一种创新性仿生靶向纳米药物[7,8-二羟基黄酮（DHF）负载的中孔氧化铈包覆血小板膜（PM）（HCeOx-D@PM）]，旨在优化炎症反应并增强AT2细胞的生物力学功能与增殖能力。该材料采用核壳结构设计：HCeOx核心通过类超氧化物歧化酶活性（SOD）和类过氧化氢酶活性（CAT），与响应Casp3的多肽（Pep）结合，并连接AT2细胞增殖剂DHF。其核心结构具有卓越的载药能力及清除活性氧（ROS）的特性。PM外壳整合了糖蛋白IIb/IIIa，实现对肺组织损伤血管的精准靶向。在受损肺部环境中，HCeOx-D@PM能有效催化ROS，通过在细胞膜表面形成温度梯度产生驱动力，助力纳米药物穿透受损的肺泡毛细血管屏障进入肺泡。当HCeOx-D@PM进入肺泡后，不仅能清除积聚的ROS、缓解炎症反应，还能恢复AT2细胞的生物力学特性和增殖功能。与此同时，该纳米药物会响应Casp3激活信号——这种激活与细胞凋亡呈正相关——并根据需要主动释放DHF，快速促进AT2细胞增殖。这一机制显著减轻了肺水肿症状，提高了ARDS小鼠的存活率。这一创新发现与精准策划的治疗相结合，优化了炎症管理，促进了AT2细胞的生物力学能力和增殖，为严重呼吸道疾病的变革性突破奠定了基础。

贵阳市第一人民医院呼吸科医生陈成，陆军军医大学西南医院贺丹枫副教授、李西兰副教授，重庆医科大学附属儿童医院欧泽林博士为本文的共同第一作者。浙江大学毛峥伟教授、贵州医科大学齐晓岚教授、陆军军医大学西南医院邓君教授为共同通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw5133

制版人： 十一

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