JCI丨揭示p53蛋白新的转录后调控机制，而且为MPN病人的治疗提供更多选择

骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPN）是一类起源于造血干细胞的克隆增殖性疾病，临床表现为单系或多系的髓系细胞过度增殖，具有转化为急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的风险。MPN病人中 JAK2V617F突变是最主要的致病因素，约80%的MPN病人含有JAK2V617F突变。JAK2抑制剂被FDA批准用来治疗MPN病人：JAK2抑制剂能够降低MPN病人外周血血细胞数量，并缓解脾脏肿大的症状；但会引发严重副作用。近年来越来越多的研究证明靶向JAK/STAT通路下游分子（例如Plek2）能有效治疗MPN，并且副作用小。Plek2是一个支架蛋白，通过与其他蛋白相互作用形成蛋白复合体，改变下游信号通路，影响细胞的活动。但目前对Plek2互作蛋白复合体的了解还不深入，值得进一步研究。

近日，美国西北大学病理系冀鹏教授课题组在JCI（Journal of Clinical Investigation）在线发表PPIL2 is a target of the JAK2/STAT5 pathway and promotes myeloproliferation via p53-mediated degradation文章，阐明了PPIL2是Plek2互作蛋白复合体中新的一员；PPIL2介导 p53蛋白的泛素化降解，是JAK2/STAT5通路直接下游分子；靶向敲除PPIL2，上调p53，抑制髓系细胞增殖，在JAK2V617F+ MPN模型中具有显著的治疗效果。该研究也揭示了环孢菌素A（cyclosporin A）作为PPIL2的抑制剂，单独用药或与MDM2抑制剂联用，均能有效治疗MPN。

该研究首先利用课题组之前已发表的数据（）发现并证明了PPIL2是Plek2互作蛋白复合体中的一员。然后通过人和小鼠红系发育原代培养体系、CRISPR-Cas9实验等，揭示PPIL2在正常红系发育进程中发挥了重要功能。为了探究PPIL2具体参与调控的下游通路，该研究借助免疫共沉淀-质谱分析技术，发现PPIL2与p53相互作用并下调p53的表达；然后通过一系列的生物化学与分子生物学实验证明PPIL2是p53蛋白的一个新的E3连接酶。该研究也探究了PPIL2的上游调控通路，发现PPIL2是JAK2/STAT5通路的直接下游分子，PPIL2在JAK2V617F+ MPN小鼠和病人样本中均显著上调。然后利用骨髓移植模型，该研究进一步发现靶向敲除PPIL2显著缓解JAK2V617F+ MPN小鼠的疾病症状；但在野生型小鼠背景下敲除PPIL2仅引发微弱的贫血表型，这表明靶向PPIL2能够显著治疗MPN，并且副作用小；PPIL2是一个理想的MPN治疗靶点。

该研究随后在一系列的体内外实验中证明：环孢菌素A（cyclosporin A）作为PPIL2的抑制剂，通过抑制PPIL2，显著上调p53的表达，进而抑制髓系细胞增殖，能够有效治疗MPN；更重要的是，环孢菌素A和MDM2抑制剂具有协同治疗效果。最后，在人源诱导多潜能干细胞（iPS）分化的骨髓类器官模型中，该研究证明了环孢菌素A不仅能够抑制髓系细胞的增殖，而且对MPN病人来源的细胞更加敏感。这些发现不仅揭示了p53蛋白新的转录后调控机制，而且为MPN病人的治疗提供更多选择。

冀鹏教授课题组的王攀博士和韩旭博士是该研究的共同第一作者，冀鹏教授和韩旭博士是该研究的共同通讯作者，冀鹏教授课题组其他成员均参与了该研究。

https://www.jci.org/articles/view/181394

冀鹏博士，美国西北大学病理系冠名教授、副主任，JCI杂志副主编，Blood杂志编委；冀鹏教授课题组长期专注于发现红细胞发育调控新机制、探究红细胞相关疾病MPN及MDS发病机理和新的治疗方法等研究，已在Nature Cell Biology, Blood, JCI, Nature Communication等期刊发表研究文章及综述70余篇，实验室经费充足，课题新颖，热诚欢迎有志之士加盟！

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