90款已上市抗体类药物（单抗/双抗/ADC）致癌性研究情况汇总

根据ICH S1B（R1），致癌性研究的需求是基于“证据权重法”来确定的。主要基于所有已知标准对致癌潜力进行评估，包括作用机制、药物靶点及其下游通路、次要药效学、重复给药毒性结果、激素影响、遗传毒性、免疫调节或预期用药周期等。

本文列举了90款已上市抗体类（单抗、双抗、ADC）药物致癌性试验的WoE简要分析。超过90%的药物并未开展大鼠和/或小鼠致癌性研究，代之以WoE证据权重分析。有些产品是治疗晚期肿瘤，适用于ICH S9要求。有些是生物类似药物，根据相关指南，也无需开展。有些是短期用药，甚至单次用药，也可豁免。还有些理论上需要开展致癌性评估，但由于相关种属问题，标准的小鼠和大鼠致癌性试验并不可行。还有些是致癌风险比较明确，自然也无需额外进行研究。

Cinqaero开展了致癌性研究。Cinqaero的活性成分reslizumab与IL-5结合，从而阻止其与IL-5受体结合，进而减少循环和组织中的嗜酸性粒细胞。由于文献数据表明IL-5和嗜酸性粒细胞在肿瘤免疫监视中可能发挥作用，FDA认为有必要对reslizumab的致癌潜力进行评估。在2010年，Cephalon公司与FDA讨论后启动了这项研究。2014年，在EMA的审评程序中，CHMP（人用药品委员会）同意了之前与FDA讨论过的致癌性研究设计，认为该研究足以描述reslizumab的整体致癌潜力。CHMP建议申请人全面回顾IL-5和嗜酸性粒细胞在肿瘤生物学和/或抗肿瘤反应中的作用。综合来看，关于嗜酸性粒细胞和IL-5在促进或抑制肿瘤中的作用存在相互矛盾的证据，结果似乎取决于所使用的具体模型。更为重要的是，IL-5缺陷动物的模型并未显示出自发性肿瘤风险增加。在某些实验系统模型中，结果反而表明IL-5缺陷小鼠具有保护性而非促进肿瘤的作用。具体试验结果显示，通过静脉注射给予rasH2杂合CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic小鼠reslizumab，剂量高达最大可行剂量（516 mg/kg），每两周一次，共26周（14次剂量），reslizumab耐受性良好，未观察到与reslizumab相关的致癌性、死亡率、造血系统肿瘤或宏观或微观器官/组织异常。观察到对血液中嗜酸性粒细胞的药理学效应，且阳性对照剂诱导的强致癌反应证实了模型的有效性。在高剂量水平下，与临床剂量（3 mg/kg）相比，可以推导出至少50倍的安全性窗口，CHMP认为这是可以接受的

Repatha（通用名：evolocumab，中文商品名：瑞百安）是Amgen公司开发的一款PSCK9抗体，通过与PCSK9结合，阻止PCSK9与LDL受体（LDLR）结合，从而防止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可以重新循环回肝细胞表面，增加LDL-C的清除能力，用于治疗高胆固醇血症。

Amgen对evolocumab在仓鼠中进行了致癌性研究。金黄叙利亚仓鼠（60只/性别/组）通过皮下注射接受evolocumab，剂量分别为0、10、30和100 mg/kg，每两周给药一次。由于对照组中出现过多死亡率，经FDA CDER的执行临床顾问委员会（CAC）同意，申请人提前在第86周终止了整个雌性仓鼠的研究。雄性仓鼠的研究则按计划在第105周结束。剂量选择是基于在仓鼠中实现最大药理学效应，且至少与预期的临床系统暴露相当。在整个研究期间，evolocumab对金黄叙利亚仓鼠的死亡率或体重均无显著影响，且evolocumab的药理学效应得以维持，表明暴露在整个研究期间是持久的。在该研究中未发现与evolocumab相关的肿瘤。研究中观察到的evolocumab相关效应仅限于预期的药理学效应，进一步支持了在动物实验中，evolocumab在高达临床暴露水平15倍的情况下不会引发不良反应的观察结果。