从“女版伟哥”到“减肥新星”：一个药物靶点的跨维度重生

作者｜豆苗

2023年，当全球减肥药市场被GLP-1类药物点燃时，一款曾被称为“女性伟哥”的老药Bremelanotide（布美诺肽，Vyleesi）正悄然上演一场“科学变形记”。这款由美国生物技术公司Palatin研发的药物，自 2019年6月21日被美国FDA批准用于治疗绝经前女性的获得性、广义的性欲减退障碍（Hypoactive sexual desire disorder，HSDD）后，因市场表现惨淡几乎被遗忘。然而，随着其转向肥胖适应症的临床研究启动，人们突然意识到——它背后隐藏的黑皮质素受体4（Melanocortin 4 receptor， MC4R）靶点，或许才是解开代谢疾病治疗谜题的关键钥匙。

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被误解的靶点：性欲与食欲的纠缠

Bremelanotide的故事始于人类对欲望的探索，却意外叩开了代谢调控的大门。2019年，当它以“粉红伟哥”的身份登陆市场时，医学界关注的焦点是其激活MC4R带来的血流增强效应。Bremelanotide是神经肽激素α黑素细胞刺激素（alpha melanocyte-stimulating hormone，α-MSH） 的合成肽类似物，对黑皮质素4 型受体（被认为对性功能很重要）具有高亲和力，通过皮下注射，能让女性在45分钟内感受到性欲提升，但高达62%的面部潮红和40%的恶心发生率，让大多数患者望而却步。四年时间，它的全球销售额始终未能突破百万美元，母公司Palatin市值一度跌破5000万美元，濒临退市边缘。

Bremelanotide 在 HSDD 中的神经生物学和疗效

转折发生在科学家重新审视MC4R的生物学本质时。这个分布于下丘脑的G蛋白偶联受体，实际上是能量代谢的“中央处理器”——当它被激活时，不仅能调节性行为相关神经通路，更会同步启动两大生存程序：关闭饥饿信号与开启燃脂引擎。动物实验显示，持续激活MC4R的小鼠在两周内体重下降30%，且优先消耗内脏脂肪；人类遗传学研究则发现，携带MC4R功能增强突变的人群，肥胖风险降低50%以上。这种“一石二鸟”的机制，让Bremelanotide从情欲催化剂变身为代谢调节器的转型成为可能。

Bremelanotide分子结构（左）和MC4R 二级结构（右）

MC4R生理功能

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机制破局：超越GLP-1

当前大热的GLP-1类药物虽能通过延缓胃排空降低食欲，却无法解决能量代谢的底层逻辑问题。患者在使用司美格鲁肽等药物时，常遭遇肌肉流失、平台期过早到来的困扰。而MC4R激动剂的独特之处在于，它直接作用于下丘脑的POMC神经元——人体能量平衡的“总控开关”。

瘦素黑皮质素通路

MC4R 变体显示信号转导偏差并防止肥胖

当Bremelanotide与MC4R结合时，会触发级联反应：一方面抑制产生饥饿信号的AgRP神经元，使大脑对瘦素的敏感性提升3倍；另一方面激活交感神经系统，促使白色脂肪组织“褐变”（即转化为燃烧热量的褐色脂肪）。临床前研究显示，这种双重作用可使基础代谢率提升15-20%，相当于每日自动消耗200大卡热量。更关键的是，它可能突破现有减肥药“减重不缩脂”的瓶颈，研究证实，MC4R激活剂能特异性靶向内脏脂肪，将腹部脂肪分解速率提高至常规水平的3倍。

MC4R肥胖相关突变和肥胖保护突变影响多种分子机制

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Palatin的孤注一掷：技术重构与商业豪赌

面对巨额亏损，Palatin将公司命运全盘押注在MC4R靶点的重新诠释上。科研团队对Bremelanotide进行了分子手术：将线性肽链改造为环状结构，使其对MC4R的选择性提高200倍，并将半衰期从2小时延长至8小时。更重要的是，他们改变了给药策略——从“按需注射”转为每周一次的缓释制剂，这种调整不仅降低了潮红等副作用发生率，还能维持稳定的血药浓度以持续激活代谢通路。

Palatin管线

在商业布局上，Palatin展现出惊人的敏锐度。2023年与韩国大熊制药达成3.2亿美元授权协议，提前锁定亚洲市场；同时申请专利将MC4R激动剂的肥胖适应症保护至2034年。但其面临的挑战同样严峻：现金储备仅能支撑到2025年第二季度，而竞争对手的MC4R口服药物已进入临床快车道。Amgen的口服小分子AMG-786在Ⅰ期试验中实现4周减重5%，诺和诺德更是将MC4R与GLP-1靶点融合，开发出具有协同效应的双功能分子。

Bremelanotide 对肥胖女性体重的影响（来自两项 1 期随机对照试验的数据）

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未来战场：从基因疗法到代谢

MC4R赛道的竞争已超越单一药物范畴，演变为技术路线的多维对抗。基因治疗公司Bluebird Bio尝试用AAV病毒载体修复MC4R突变患者的基因缺陷，虽然单次治疗费用可能高达200万美元，但为遗传性肥胖提供了根治可能；礼来则开发出同时激活MC4R与GIP受体的双靶点药物，在动物模型中实现“1+1>2”的减重效应。而最引人遐想的，是MC4R激动剂与GLP-1药物的联用前景——提升能耗与抑制摄入的组合可能将平均减重幅度从15%推升至25%以上。

在这场变革中，Bremelanotide的角色愈发微妙。它既背负着“老药新用”的天然劣势（如注射剂型的依从性挑战），又具备快速推进临床的独特优势（已有完整安全性数据）。

Bremelanotide临床进度

2025年3月31日Palatin宣布 Bremelanotide 与Tirzepatide 联合给药达到 2 期肥胖研究的主要终点。在为期 8 周的治疗研究中，与安慰剂组相比，共同给药组的体重减轻了 4.4% （p<0.0001）;联合给药组中 40% 的患者体重减轻了 5%，而单独使用 Tirzepatide 组为 27% （p<0.05）;联合给药组 27% 的患者体重减轻了 6%，而单独使用 Tirzepatide 组为 13% （p<0.05）;联合给药组 19% 的患者体重减轻了 7%，而 Tirzepatide 单独使用组为 0% （p<0.1）。与单独使用 Tirzepatide 相比，联合给药的受试者体重减轻 5% 、 6% 和 7% 的百分比增加，表明联合给药具有协同效应。

数据表明，联合给药协同导致体重减轻增加，并且联合给药不会导致患者的耐受性或安全问题增加；低剂量 MC4R 激动剂Bremelanotide 阻止了结束Tirzepatide 治疗后出现的快速体重恢复。这款昔日的“女版伟哥”或能涅槃重生，成为千亿减肥市场的新变量。

Palatin 正在推进其下一代 MC4R 长效肽和口服小分子化合物的开发，用于治疗一般肥胖、减肥管理、获得性和先天性下丘脑肥胖，以及潜在的罕见/孤儿遗传引起的 MC4R 通路疾病。这些疗法正在探索作为独立治疗，以及与GLP-1/GIP（肠促胰岛素疗法）联合使用，以及作为多种遗传性肥胖症的单一疗法。IND 申请预计将于 2025 年第四季度提交，临床数据预计将于 2026 年上半年提交。

结语

Bremelanotide的跨界重生，揭示了生物医药行业最深刻的生存法则：靶点的多维价值决定药物的生命周期。当Palatin在女性健康领域铩羽而归时，是科学家对MC4R机制的深度理解，让一款濒临退市的产品重获战略价值。这种“认知红利”正在重塑行业格局——据FDA统计，过去五年获批的新药中，超过30%源自老靶点的适应症拓展。或许在不远的未来，我们评判一款药物的价值，不再局限于它治疗何种疾病，而在于它解锁了多少生物通路的可能性。

主要参考文献

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5.https://palatin.com/press_releases/palatin-completes-phase-2-obesity-study-with-mc4r-bremelanotide-plus-glp-1-gip-tirzepatide/

6.Spana C, Jordan R, Fischkoff S. Effect of bremelanotide on body weight of obese women: Data from two phase 1 randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2022;24(6):1084-1093. doi:10.1111/dom.14672

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