预测痴呆风险，《自然-医学》两项阿尔茨海默病研究带来诊断新工具

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病是一种令人生畏的疾病，因为它会逐渐影响人最重要的器官——大脑，造成记忆力减退，最终丧失思考能力。作为最常见的痴呆症形式，阿尔茨海默病叶常被当作“老年痴呆”的代名词。不过，阿尔茨海默病的发展速度因人而异，从轻度认知受损进展到痴呆症，有些人可能仅仅两三年时间，有些人则能撑上20年左右。

已有的研究显示，在出现认知衰退症状之前的十几年，患者脑中早已出现病理变化，最为人熟知的大概就是淀粉样蛋白聚集或过度磷酸化tau蛋白形成缠结。一些检测早期阿尔茨海默病的技术便是在此基础上开发的，例如通过PET脑扫描检测淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。然而，阿尔茨海默病的病理过程十分复杂，已有的这类指标无法完全解释阿尔茨海默症患者中观察到的认知受损差异。

在《自然-医学》本周发表的一篇研究论文中，斯坦福大学的一支研究团队基于对脑脊液的分析，发现了一个新的蛋白指标，用于预测阿尔茨海默症患者症状发作和病情进展，尤其是对早期阿尔茨海默病患者未来的痴呆风险做出预测。

脑脊液是填充在大脑和脊髓四周的透明液体，相当于中枢神经系统内的“血浆”，能为大脑提供营养物质，也帮助清除有害蛋白和代谢废物。这项研究的负责人Tony Wyss-Coray教授在二十多年前开启大脑衰老相关研究时就注意到了脑脊液的重要性。在先前的研究中，他与同事曾经通过精巧的手术将年轻小鼠的脑脊液输入到衰老小鼠的脑中，发现，帮助衰老小鼠提升记忆力。

显然，脑脊液“有点东西”。

在此次的新研究中，Wyss-Coray教授团队的研究生Hamilton Se-Hwee Oh等人则对人类的脑脊液样本展开了大规模蛋白质组学分析。研究收集了来自美国、瑞典和芬兰的6个前瞻性队列人群的脑脊液样本，总共3397名受试者，包含3187名确诊认知衰退的患者。研究人员将蛋白质组学分析结果与受试者的认知功能、年龄、性别、阿尔茨海默症风险基因（如APOE4）以及PET脑扫描结果中生物标志物（淀粉样蛋白和tau蛋白）的数据进行关联，鉴定出与认知衰退关系最密切的脑脊液蛋白。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

结果显示，与认知受损关系最密切的是突触蛋白，即通常在神经元连接处富集的蛋白，并且这种相关性与淀粉样蛋白、tau蛋白无关。论文指出，这一结果“进一步表明突触功能障碍是阿尔茨海默病导致痴呆的核心驱动因素”。

在数百种含量显著上升的脑脊液蛋白中，最突出的一种蛋白是YWHAG。与此一致的是，复旦大学附属华山医院郁金泰教授领衔的团队在不久前发表的研究中也通过高通量脑脊液蛋白质组学发现，。同时，还有数百种蛋白随认知受损而含量下降，最显著的包括NPTX2。

利用机器学习，作者发现这两种蛋白的比值（即YWHAG:NPTX2）可作为新的潜在生物标志物，可能是比当前金标准生物标志物更为可靠的认知受损指标。论文显示，脑脊液中的YWHAG:NPTX2比值从生命早期开始就会随年龄增长而上升，并且与阿尔茨海默病从认知正常进展到轻度认知、以及从轻度认知进展到痴呆症的风险上升密切相关。

作者指出，这一比值除了用于阿尔茨海默症的早发现和监测病情发展，还可用于阿尔茨海默病新药临床试验，评估患者在接受治疗后认知能力是否有所恢复。

研究团队也进一步在上万份样本中测试了血浆蛋白质组的特征，并一定程度上再现了脑脊液YWHAG:NPTX2的特征。

值得一提的是，在《自然-医学》同期发表的另一篇论文中，圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究人员合作开发了一种新的血液检测指标，同样有助于对阿尔茨海默病患者的疾病发展程度做出诊断。

这项研究发现，血液中一种名为MTBR-tau243的蛋白质水平能准确反映阿尔茨海默病患者脑中tau蛋白的聚集程度，并与疾病进展的严重程度相关。

研究作者指出，这种检测方法也可以应用到为治疗阿尔茨海默病开发新药的临床研究中，借助简单的液体活检，让医生们更好地判断患者的痴呆症状是否由阿尔茨海默病引起，以及更好地确定哪些患者可能从药物治疗中获益，以及获益的程度。

期待这些液体活检技术能够在不久的将来造福阿尔茨海默病患者，让患者在疾病不同阶段得到更有效的个体化治疗方案。

参考资料：

[1] Hamilton Se-Hwee Oh et al., A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2025) Doi: 10.1038/s41591-025-03565-2

[2] Kanta Horie et al., Plasma MTBR-tau243 identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03617-7.

[3] Highly accurate blood test diagnoses Alzheimer’s disease, measures extent of dementia. Retrieved Apr. 1, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1078610

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