从免疫排斥到产业化壁垒——现货型细胞疗法面临的困境

近年来，细胞疗法在癌症、自身免疫性疾病等领域展现出革命性潜力，其中，“现货型（off-the-shelf）”细胞疗法因其可批量生产、成本低、无需定制化等待等优势而备受关注。

可以说，“现货型”将会是细胞疗法普适化、产业化的必经之路。

但是，相较于自体细胞疗法，目前现货型细胞疗法的发展堪称步履维艰、这从目前为止多数具有现货型名号的细胞疗法止步于临床试验阶段即可看出。

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身体内的“识别关卡”

现货型细胞疗法，也称为“通用型”或“同种异体”细胞疗法，是指从健康供者体内获取免疫细胞或使用干细胞，通过基因工程技术制备成如CAR-T细胞或其他类型的治疗细胞。

这些细胞不强制要求自体，可以预先制备并存储，随时用于患者治疗，无需等待，类似于超市货架上已经安置好的货品，因而被称之为“现货”。

但是，异体细胞进入患者体内后可能触发两种致命反应：移植物抗宿主病（GVHD）和宿主免疫排斥。

• GVHD：
  其为异基因造血干细胞移植（alloHCT）后常见的免疫并发症，异体T细胞表面的T细胞受体（TCR）可能将宿主组织视为“异己”，引发全身性炎症反应，累及皮肤、肝脏、肠道等器官，严重时可致命。

• 宿主免疫排斥：
  宿主免疫系统通过HLA识别异体细胞并将其清除，即使是目前较为流行的HLA I类分子缺失的CAR-T细胞疗法，其虽能逃逸T细胞攻击，却仍易被NK细胞杀伤。

故而，凡“现货型”细胞疗法，都必须越过这两道来自身体内部的“识别大关”。

目前，为了解决GVHD，研究者通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）敲除TCR相关基因（如TRAC），临床试验显示可显著降低GVHD发生率；对于宿主免疫排斥，研究者则尝试通过基因编辑引入非经典HLA分子（如HLA-E、HLA-G）或使用“超级供体”细胞库（覆盖高频HLA单倍型）以降低排斥风险。

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作为产品的“质量关卡”

细胞疗法的“活药”特性，使得对其作为产品的评估极具挑战。

比如，在安全性上，多能干细胞（如胚胎干细胞和诱导多能干细胞）具有自我更新和多向分化的特性，我们可以利用这种特性发挥再生组织乃至器官的作用，但也因此存在致瘤性风险。

未分化的PSCs在动物模型中能形成畸胎瘤，这是一种由PSCs衍生的肿瘤。因此，在治疗中必须确保PSCs充分分化为非多能细胞类型。然而，即使在分化的细胞群体中，也可能存在少量未分化的PSCs，这些细胞仍可能发展为畸胎瘤或囊肿。

一句话来说就是，细胞进入人体后可能会引发不可预测的生物学效应，如肿瘤形成、免疫反应异常等。而且，细胞疗法的长期安全性评估需要进行长期的临床观察和随访，这进一步增加了评估的难度和成本

另外，其质量评估标准难以统一。细胞的活性、功能、纯度、稳定性等都是影响其疗效和安全性的关键因素，但目前尚缺乏一套完善的、被广泛认可的细胞质量评估体系，这给现货型细胞疗法的质量控制带来了极大的挑战。

因而，如何控制细胞产品的标准化与规模化，则是“现货型”细胞疗法面临的下一个问题，如果不能控制产品的生产标准，不能批量生产，那又何谈“现货”呢？

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监管与市场的双重夹击

全球范围内，监管体系对现货型细胞疗法的定位尚未形成统一共识。

在美国，美国食品药品监督管理局（FDA）负责细胞治疗产品的监管，其设立的生物制品评价研究中心（CBER）是细胞治疗产品的评估部门。FDA采用单轨制，依据细胞和组织产品的风险高低，将其分为低风险产品（PHS ACT 361）和高风险产品（PHS ACT 351），二者监管要求不同。低风险产品可直接在医院进行临床应用，而高风险产品需经过严格的审批流程。

在欧盟，欧洲药品管理局（EMA）负责细胞治疗产品的监管，其设立的先进疗法委员会（CAT）负责细胞治疗产品的监管和咨询。欧盟采用单轨制，细胞治疗产品按照药品申报，由CAT进行审评，审评意见交由人用药品委员会（CHPA）作出最后建议，最终推荐EMA批准。欧盟还规定了医院豁免条款，允许医院在特定条件下生产小规模的细胞产品用于特定患者。

在日本，日本对细胞治疗产品实行双轨制管理，药品医疗器械管理局（PMDA）负责注册试验的监管，厚生劳动省（MHLW）负责临床研究的监管。对于以上市为目的的细胞治疗产品或有第三方企业介入的免疫细胞治疗，需经过PMDA的注册审批；而对于仅在诊所或医院等机构内部实施的免疫细胞采集和治疗，以及研究者发起的临床试验，则由MHLW进行备案管理。

在中国，国家药品监督管理局（NMPA）负责细胞治疗产品的监管。我国已基本形成从研发、注册、生产和上市后全环节的监管框架。对于细胞治疗产品，按照药品进行监管，需经过严格的审批流程，包括临床前研究、临床试验、上市许可申请等。

但框架只是框架，大多监管只能顾及大方向、具体细节往往不够到位。

高昂的成本结构与有限的市场接受度之间的失衡，进而构成了细胞疗法的另一重威胁。

该疗法的成本涵盖了多个环节，从供体筛查、基因改造到冷链运输，每一环节都伴随着不菲的支出。尽管规模化生产在一定程度上能够分摊成本，但构建覆盖多种HLA型的细胞库需要巨大的初期投资，这成为企业难以承受之重。

市场准入方面，细胞疗法面临着多重障碍。

一方面，高昂的定价限制了医保支付的可能性，使得疗法难以惠及更广泛的患者群体；另一方面，在竞争激烈的肿瘤治疗领域，患者和医生更倾向于选择已有成熟疗效数据的传统疗法，细胞疗法的市场渗透率因此受到限制。

此外，随着越来越多的同类疗法获批上市，靶点同质化问题日益凸显，加剧了市场竞争的激烈程度，进一步压缩了企业的利润空间。

写在文末

现货型细胞疗法的开发是一场科学与工程的马拉松，需跨越免疫排斥、生产瓶颈、安全性、产业化等多重障碍。

但是，随着基因编辑、生物制造等技术的进步，以及政策与资本的协同支持，“现货型”细胞产品虽然仍需跨过一些障碍、但它的普及已不再遥不可及。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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