Cancer Cell | IL-21通过CEBPD增强NK细胞对胶质母细胞瘤的活性

撰文 | Cyc

胶质母细胞瘤（GBM） 是原发性脑肿瘤中最常见且侵袭性最强的类型之一，治疗上面临重大挑战【1】。目前为止，手术、放疗和化疗等治疗方法效果有限，患者中位生存期仅为18-21个月。在肿瘤发展复发过程中，胶质母细胞瘤干细胞样细胞（GSCs） 起着关键作用，并对传统化疗和放射治疗具有抵抗力【2】。自然杀伤（NK）细胞具备天然识别并消灭GSCs的能力，是一种非常有前景的免疫治疗策略来应对这种癌症【3】。同时，细胞因子可进一步增强NK细胞抗癌的效力和体内持久性。

近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Katayoun Rezvani实验室在Cancer Cell上以Research Article发表了文章Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD。通过使用多种患者来源的GSCs和原位体内模型，他们阐述了IL-21 NK细胞是安全且具备长期的抗肿瘤活性。相比之下，IL-15 NK细胞具有高毒性且对肿瘤控制无效。IL-21 NK细胞表现出独特的表观遗传和转录特征，CCAAT/增强子结合蛋白 （C/EBP） 转录因子家族 （TF） 成为IL-21 NK细胞对GBM反应的关键调节因子，进一步支持了IL-21 NK细胞可以作为GBM潜在的免疫治疗方法。

为了确定细胞因子编辑的NK细胞对GSC反应的影响，该团队分别利用脐带血 （CB） 来源的NK细胞表达并自主释放IL-15或IL-21，分别评估它们对两种不同GSC细胞系 （GSC20和GSC272） 和K562细胞系的反应。与没有细胞因子编辑的NK细胞 （NT NK） 相比，IL-15和IL-21 NK细胞对GSC20和GSC272的细胞毒性均增强。同时，作者利用CyTOF检测在GSC20存在或不存在的情况下以上三组NK细胞表面标志物的特征，结果发现IL-21 NK细胞具有高水平的细胞毒性标记物和激活标记物/受体。

接下来，为了进一步评估IL-15和IL-21 NK细胞对多种GSCs的长期细胞毒性，作者利用表达mCherry的GSCs进行多达5次的肿瘤再挑战，结果发现：在共培养的前3天，IL-15和IL-21 NK细胞在消除GSCs方面有效性基本一致。然而，与IL-21 NK细胞不同，IL-15 NK细胞尽管具有良好的生存能力，但很快就失去了对GSC再挑战的反应能力。同时，该团队也利用三种原位PDX小鼠模型进一步比较IL-21、IL-15和NT-NK细胞的体内抗肿瘤功能，得到了同样的结论，并发现IL-21 NK细胞感染组的脑组织中明显可见人CD45+细胞浸润，均为CD56+CD3-CD16+ NK细胞，潜在表明这些长寿的IL-21 NK细胞可能存在于大脑中。

IL-21 NK细胞在体外和体内持续存在的机制是什么呢？该团队接下来分别绘制了以上三种NK细胞在短期或长期内的表观遗传和转录组变化。最令人惊喜的是，在多次肿瘤再攻击 （第9天） 后，与IL-15 NK细胞相比，IL-21 NK细胞中几种C/EBP家族TF的富集程度显著高于IL-15 NK细胞，其中CEBPD的富集程度最为显著。

为了评估CEBPD在IL-21介导的NK细胞活性中的重要性，作者们进一步研究其在IL-21 NK细胞中的缺失及其在NT和IL-15 NK细胞中的过表达的影响。CEBPD KO IL-21 NK细胞对多次体外GSC再挑战迅速失去了细胞毒性和效应反应，并表现出代谢适应度的显著损伤。相反，NT NK细胞中过表达CEBPD大大增加了它们对GSC再挑战的细胞毒性反应，线粒体适应性增强，线粒体活性活性氧 （ROS） 降低。此外，作者们也发现IL-21可能通过pSTAT1和pSTAT3增加CEBPD的表达，而CEBPD反过来诱导其靶基因KLF2和BNIP3L的上调。

总的来说，作者发现了IL-21 NK细胞是安全并且可以长期控制肿瘤，确定了转录因子CEBPD是这种功能表型的重要介导者，揭示了IL-21编辑的NK细胞赋予它们增强和持久的抗肿瘤活性和代谢适应性，为GBM的潜在免疫治疗的发展提供新的策略。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.007

制版人：十一

参考文献

1. Lim, M., Xia, Y., Bettegowda, C., and Weller, M. (2018). Current state of immunotherapy for glioblastoma.Nat. Rev. Clin. Oncol.15, 422–442.

2. Lathia, J.D., Mack, S.C., Mulkearns-Hubert, E.E., Valentim, C.L.L., and Rich, J.N. (2015). Cancer stem cells in glioblastoma.Genes Dev.29, 1203–1217.

3. Gras Navarro, A., Bjo ̈ rklund, A.T., and Chekenya, M. (2015). Therapeutic potential and challenges of natural killer cells in treatment of solid tumors.Front. Immunol.6, 202.

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