Nature综述| 最全！临床受益的免疫检查点，码住收藏

自十多年前靶向CTLA4的伊匹木单抗（Ipilimumab）首次用于转移性黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究和应用可谓如火如荼，如今，至少有8种ICI和35种基于ICI的联合免疫疗法获得FDA批准。对于选择ICI治疗的患者来说，准确的生物标志物既能最大化治疗效果，又能减少不良反应。本篇文章来自 nature reviews cancer，全面总结了用于预测ICI反应或耐药的各类生物标志物（图1），以及当前的挑战和进展。

图1 实体肿瘤免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物

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静态生物标志物

程序性细胞死亡蛋白（PD1）通过与其两个配体——PDL1和PDL2的相互作用负向调节T细胞的免疫活性。PD1和PDL1的单克隆抗体已被FDA批准用于各种癌症类型（图2）。通过对肿瘤组织进行PDL1的免疫组化（IHC），进行TPS评分，即在任何强度下显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比，最初被FDA批准作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的伴随诊断测试。

图2 NSCLC的免疫治疗

但是，由于各种原因，PDL1作为预测ICIs反应的生物标志物的广泛应用受到限制。首先，最有可能从治疗中受益的队列临界值因癌症类型而异。其次，评估PDL1表达的细胞群也因癌症类型而异，其中包括肿瘤细胞、免疫细胞或两者组合。再次，许多癌症类型在PDL1表达与免疫治疗应答之间几乎没有相关性。最后，在同一患者中，PDL1在不同肿瘤病变中，甚至在同一肿瘤中表达不一致。

免疫治疗是否有反应主要看T细胞能否识别新抗原。目前，从肿瘤组织和循环肿瘤DNA （ctDNA）中获得样本，进行下一代测序（NGS），可以测量肿瘤突变负荷（TMB）。TMB强弱取决于多种因素，包括：肿瘤呈现的肿瘤新抗原；肿瘤新抗原被免疫系统识别；宿主产生抗原特异性反应的能力等。

基于组织生物标志物具有一下局限性：①分析方法的局限性；②生物标志物的准确性和一致性；③肿瘤的异质性；④患者的异质性。因此，需要寻找新的生物标志物。

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动态生物标志物

由于生物标志物的表达可能会随着时间的推移和治疗进程而改变，因此，对肿瘤和免疫生物学的静态、单一评估是不够真实的。几项研究表明，当治疗前和治疗后的样本一起纳入时，与ICI治疗相关的反应/无反应变化更易识别,这说明了动态而非静态生物标志物的重要性。

1. 低侵入性动态生物标志物

动态进行组织取样具有局限性，因此，基于血液的分析被认为是一种更适合纵向评估的模式。其易于获取，并发症风险较低，侵入性小，患者的疼痛更少，可以广泛应用，更具有成本效益。这种方法还具有对个体内所有肿瘤病变进行生物学评估的优势（反映的是平均读数，而不是特定部位的读数），因此可以很好地评估与治疗相关的系统动态变化。

2. 放射组学作为预测因子

通过使用非侵入性生物标志物（如影像数据），也可以克服基于组织活检的局限性。成像生物标志物的优点是能够可视化任何时间点、任何转移潜在部位的肿瘤，因此它们可以在未来作为非侵入性动态生物标志物发挥作用。

3. 肠道微生物组生物标志物

大量研究表明，特定的肠道微生物组与各种癌症类型的ICI反应显著相关。四项宏基因组研究的荟萃分析证明某些细菌分类群、代谢组学途径的富集与黑色素瘤患者的ICI反应显著相关（图3）。此外，新的机器学习模型已经能够将特定细菌属与免疫治疗反应联系起来。其他研究甚至揭示了单个细菌类群能正向或负向调节宿主免疫系统，从而在癌细胞免疫逃逸方面发挥作用。

图3 黑色素瘤示意图

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患者特异性的生物标志物

随着新辅助治疗方法的发展，新的试验如PRADO试验，纳入了患者特异性病理反应数据，来确定下一步的临床干预措施。

离体肿瘤模型也具有预测患者特异性反应的潜力。与用于血液系统恶性肿瘤药物反应分析的体外平台相反，实体肿瘤由于其特定的肿瘤微结构和肿瘤-免疫相互作用，不能通过简单的肿瘤细胞培养轻易复制。而患者来源的肿瘤球体、类器官或芯片上的器官可以克服此难点，因为它们不仅可以通过自体肿瘤细胞，还可以通过结合淋巴细胞和髓细胞免疫群体来以验证ICI反应，具有患者特异性，能够重建更精确的3D环境。

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当前进展

目前，多机构、多国别合作整合不同时间点的多个来源的数据，通过机器学习构建框架，为识别和验证更精细的生物标志物奠定基础。迄今为止已发表的(表1)和进行中的研究（表2）如下表：

表1 免疫检查点抑制剂反应的预测性生物标志物已发表研究

表2 免疫检查点抑制剂反应的预测性生物标志物的在研试验

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结语

目前有各种各样的肿瘤生物标志物正在试验中，随着我们向精准医学时代的过渡，个体患者水平的预测分析终将实现。理想的生物标志物预测模型将通过整合肿瘤、免疫微环境和宿主因素，提供肿瘤反应或进展的动态评估信息。

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