Nature子刊：南京大学胡一桥团队开发纳米颗粒，诱导癌细胞代谢损伤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

营养亲和力 （Nutrient avidity） 是驱动癌症转移的主要因素。 为了满足快速增殖的需求，肿瘤细胞重新编程其代谢状态，以获得更多的营养和加速分解代谢。几十年来，营养饥饿一直被认为是对抗癌症的关键治疗策略，例如通过降低循环中的葡萄糖和脂质，或通过抗血管生成关闭营养供应。然而，很少有临床试验证明对患者有益。

由于癌细胞具有强大的营养获取能力，营养剥夺主要对正常细胞造成损害，而不是对癌细胞造成损害。营养不良在多达80%的患者中普遍存在，近一半的患者会发展为恶病质，恶病质由营养缺乏引发，并直接导致至少20%的癌症死亡。特别地，营养缺乏驱动癌细胞突变，增强其对糖和脂质的掠夺和代谢能力。因此，癌细胞变得更具侵袭性。

戈谢病（GD） 是最常见的遗传性溶酶体贮积症，它是由溶酶体酶葡糖脑苷脂酶（GBA）突变引起的，与癌细胞快速消耗养分不同，戈谢病细胞对葡萄糖和脂质的利用速度减慢，这也是戈谢病细胞最显著的特征。由于GBA水解活性降低，糖基化底物葡萄糖-β-d-胆固醇（GlcChol）在溶酶体中蓄积，对溶酶体造成严重损伤，导致戈谢病细胞代谢受阻。GlcChol是由胆固醇和葡萄糖之间的糖基化过程产生的。因此，当提供更多的葡萄糖和脂质时，代谢抑制会更加严重。

而这引发了一个有趣的问题：由于癌细胞需要更多的葡萄糖和脂质，那是否可以在癌细胞中诱导GlcChol样积累来减缓癌细胞的增殖？

2024年5月13日，南京大学医学院胡一桥教授团队在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上发表了题为： Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells 的研究论文。

该研究开发了一种纳米颗粒——AbCholB，用于模拟天然脂蛋白携带的胆固醇，并诱导癌细胞发生戈谢病样损伤。AbCholB由苯硼酸修饰的胆固醇（CholB）和白蛋白组成。癌细胞通过内吞作用将该纳米颗粒摄入溶酶体中后，CholB与葡萄糖反应生成类似于GlcChol的GlcCholB，其具有抵抗降解和聚集成微米级晶体的能力，从而以葡萄糖依赖的方式引起戈谢病样损伤。此外，营养感应通路mTOR的活性受到抑制。正常细胞由于在竞争营养物质方面的能力较弱而免受严重损伤。

这项最新研究提供了一种仿生策略，通过利用癌细胞对营养物质的偏好来选择性地抑制其代谢作用。

在这项研究中，研究团队设计了一种纳米颗粒——AbCholB，利用GlcChol对葡萄糖和脂质的亲和力，诱导其自动生成GlcChol模拟物，并在癌细胞中启动戈谢病样紊乱。

AbCholB是一种由苯硼酸修饰的胆固醇（CholB）和白蛋白组成的纳米偶联物，直径为60-80纳米。该纳米颗粒可以分解成与低密度脂蛋白（LDL）相似的约20纳米的小颗粒，并可以模拟天然胆固醇的体内运输。白蛋白是体内主要的脂质载体，可通过脂蛋白受体LDLR将脂质转运到细胞内。CholB进入癌细胞后被释放，通过硼酸与葡萄糖反应，产生类似于GlcChol的糖基化产物GlcCholB。GlcCholB作为GBA不可降解的底物，在溶酶体中积累并聚集成微米大小的晶体，导致溶酶体肿胀和戈谢病样损伤。

值得注意的是，恶性细胞对葡萄糖和胆固醇的需求增加。因此，它们会消耗更多的AbCholB，并遭受更严重的GlcCholB积累和戈谢病样损伤。相比之下，正常细胞由于竞争营养物质的能力较弱，因此受到的损害较小。此外，与戈谢病细胞类似，在癌细胞中积累的GlcCholB会抑制哺乳动物mTOR的营养感应功能。因此，mTOR激活不再受营养剥夺或补充的调节，导致持续抑制癌细胞。与传统化疗不同，该研究提供了一种有前途的策略，通过利用恶性细胞的代谢脆弱性来特异性地干扰肿瘤代谢。

AbCholB诱导戈谢病样损伤，抑制肿瘤生长和转移

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01668-4