Lars Lannfelt,一位由医生转变而来的科学家,是Aβ的发现者。
在20世纪90年代,Lannfelt在痴呆症研究领域声名鹊起,这很大程度归功于,他从阿尔茨海默病患者身上发现了一种产生叫作淀粉样β蛋白(Aβ)的变异。淀粉样蛋白以粘性斑块的形式在大脑中堆积,开始逐渐被认为是阿尔茨海默病的原因。
这里必须指出,并非所有研究人员都认同淀粉样蛋白这一假说。
这个“痴呆元凶”到底是个啥?
尽可能简单的描述是:Aβ 是源自淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 的细胞代谢的产物。淀粉样前体蛋白(APP)是一种在多种组织中
表达的膜内在蛋白,并且集中在神经元的突触。APP可以被α-、β-、γ-蛋白酶分解;其中β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用切割可使APP被分解产生Aβ,产生的Aβ会聚集成斑块。
要知道,大部分的“痴呆”都由阿尔茨海默病(AD)引起。而阿尔茨海默病的一个重要特征就是大脑区域中 Aβ 蛋白的异常积累。
学术界对Aβ的特效药争议巨大
靶向Aβ或者说淀粉样蛋⽩的药物研发一直占据全球痴呆症领域的相当一部分,甚至可以说占主导地位。
2021年的靶向Aβ单克隆抗体Aducanumab一度沸沸扬扬,引起医学界内外的争论。基本都针对其有效性,因为 Aducanumab的主要功效在清除淀粉样
蛋白上,但是在临床实验上缺乏有力的证据证明其对阿尔茨海默病的有效作用。
Aducanumab的临床实验反馈:
1.从临床实验数据来看,它要么能在最高剂量下略微减缓早期阿尔茨海默症患者的认知能力下降,要么完全无效——无论如何,这不太能证明它的作用。充其量能让患者原本在 18 个月内出现的认知能力下降程度拖慢到在 22 个月内完成。
2.其它剂量与安慰剂的效果没有统计学差异。一些使用安慰剂的患者在认知能力测试中的表现还出现了些许改善。
3.Aducanumab 的严重不良反应率至少有 2%;在高剂量下,约 40% 的患者出现明显副作用,感到头痛、头晕、恶心,6% 的高剂量组患者因副作用而提前停止用药。
4.在安全性实验中,有一名患者死亡。
FDA(美国食品药品监督管理局)却对其“大开绿灯”——Aducanumab是通过FDA加速批准的途径上市的。
但在2024年1月31日, Biogen(美国知名药企)表示将停止销售和开发Aducanumab,将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi之上。值得一提的是,上文提到Aβ的发现者Lars Lannfelt,也是Biogen的开创者。
而FDA(美国食品药品监督管理局)的加速批准也是有条件的,需要开发商完成上市后的临床研究,来证明这种治疗对阿尔茨海默病患者的益处。但随着Biogen放弃Aducanumab,这项未完成的义务也一同被“掩埋”了。
Biogen仍然坚称这是战略性放弃,"与任何安全或功效问题无关"。
后续的对Aβ特效药会更好吗?
Biogen仍不放弃。
目前最新的阿尔茨海默病单抗药物lecanemab,便是由日本制药公司卫材和Biogen合作开发。
对于普通患者来说,lecanemab每年的费用所带来的压力不小——26,500美元。FDA 的批准决策依托于一项大型试验的结果,结果表明在18个月内,与安慰剂相比,Leqembi治疗使患者的脑内衰退减缓了27%。
这一发现是lecanemab类药物在后期临床试验中的首次成功。尽管如此,专家们仍然对该药物感到不安,尤其当考虑到其潜在的安全风险时。虽然该研究招募了800多名早期阿尔茨海默病患者,并测试了不同剂量的lecanemab所产生的效果。
研究发现,在18个月的治疗期间,与安慰剂相比,接受最高剂量治疗的患者认知能力下降速度较慢。但必须说明,衡量结果根据的是卫材(即药企自己)自建的量表。II 期研究发现,856名患者大脑中的斑块含量减少,但没有评估这是否会影响患者的认知能力。
很多专家和学者都担心lecanemab带来的获益并没有超过风险:试验显示,该药物可能导致大脑肿胀和出血。患者在第一次通过静脉注射lecanemab时,必须受到仔细监测。自从纳入1795名早期阿尔茨海默病患者的III期试验结束以来,至少有3人在使用lecanemab后死于脑出血,其中2人还用上了血液稀释药物。卫材(研发药企之一)表示,不能将lecanemab与这些死亡直接联系起来。
尽管接连出现三名患者疑似因接受Lecanemab治疗后导致死亡,但FDA还是在2023年1月6日加速批准了Lecanemab的上市申请。
2024年1月9日,NMPA发布药品批准证明文件送达信息,卫材递交的1类新药仑卡奈单抗注射液(lecanemab-irmb)的上市申请已正式获批,适应症为治疗早期阿尔茨海默病(AD),即确认淀粉样蛋白病理的AD源性轻度认知功能障碍(MCI)和轻度AD痴呆。
Lecanemab在我国也正式获批上市,作为轻度MCI与AD的对症药物。
淀粉样蛋白(Aβ)假说即将走到终点?
近十年来,临床上针对Aβ为治疗靶点的药物开发的失败,或者说临床实验与应用的失败,确实让越来越多的人质疑Aβ是阿尔茨海默病发病的始作俑者这一说法。要知道,Aβ蛋白的沉积物,在健康人的大脑中也有发现。
但Aβ抗体仍是目前最有可能逆转阿尔茨海默症的药物。
不乏有数据表示( Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:306-318.基因数据、生物标志物和临床观察等),降低脑实质内的Aβ仍然是延缓AD疾病进展的相关靶点。
众所周知,阿尔茨海默症是一个逐渐致“残”的疾病,最终可能导致患者生活无法自理,给患者家属和社会都带来了很大的负担。
而在过去的几十年间,获批的药物只有6个,分别为他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚、美金刚/多奈哌齐复方制剂。这些都是对症治疗药物,对症治疗只能在一定程度上减缓认知功能的下降,但Aβ抗体有可能实现疾病修正治疗,大大减缓疾病进展速度。
但目前的lecanemab(国内称为仑卡奈单抗注射液)在临床实验里展示出的副作用和功效实在不尽如人意,每年至少26,500美元的费用也较为昂贵。
生酮:安全减少Aβ沉积的食疗方案
2021年中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组与阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识撰写组推出的《阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识》里,充分认可了生酮饮食作为阿尔茨海默病的辅助治疗方案的作用。
以下为专家共识里关于生酮饮食与阿尔茨海默病的摘要:
生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食模式,具有类似禁食的效果,触发机体从葡萄糖代谢系统性转变为脂肪酸代谢;产生的酮体不仅对衰老细胞有神经保护作用,还可以增强线粒体功能并减少炎性和凋亡介质的表达。因此,生酮饮食作为改善AD相关认知功能障碍的潜在治疗方式逐渐引起关注。
此外,生酮饮食方案带来的酮体可以解除大脑的能量代谢抑制,上调SIRT1脱乙酰化酶,从根源减少β分泌酶 BACE1 生成,从而减少大脑的Aβ沉积。
而且生酮饮食方案对于阿尔茨海默病症状的改善,是有很多研究数据支撑的,不是炒作和吹嘘,只是目前国外的认知更多,国内医学界还在摸索的阶段,所以国内生酮作为阿尔茨海默病辅助治疗方案的知名度不高,也不是全部医生都有深入了解。
来源:effects of ketone bodies on brain metabolism and function in neurodegenerative disease, 2020
生酮饮食方案对阿尔茨海默病患者的认知能力、记忆力、专注力、行为能力、语言表达能力都有非常明显的改善功能。
来源:Ota M, Matsuo J, et al. Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2019;690:232-236.
来源:Henderson ST, et al. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond). 2009;6:31.
健烔作为国内最早研发生酮饮食治疗方案的公司,专注生酮饮食治疗十余年,已为超过十万位患者提供优质的生酮产品和专业的指导服务,国内合作医院超过80家,致力于最大程度地提高患者的治疗有效率和生活质量。
我们也将为国内广大的阿尔茨海默病患者提供专业且行之有效的生酮方案,也包括各种认知障碍的症状患者,并持续为大家分享相关资讯和生酮方案的最新科研发现。
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