历时十年，张锋创立的Editas公司正式发布首个体内CRISPR基因编辑临床试验数据，改善遗传性失明患者视力

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

2023年12月8日，美国FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。该疗法最初由CRISPR Therapeutics于2018年启动，此后与Vertex Pharmaceuticals合作推进。

几天后，Vertex Pharmaceuticals宣布将向张锋创立的基因编辑疗法开发公司Editas Medicines支付1亿美元，外加潜在许可费，以获取其CRISPR-Cas9基因编辑技术的非独家授权，用于包括Casgevy在内的针对镰状细胞病和β-地中海贫血的BCL11A基因的体外基因编辑药物。

实际上，Editas Medicines是第一家CRISPR基因编辑公司，也是第一家上市的CRISPR基因编辑公司。Editas Medicine于2014年开始探索使用CRISPR-Cas9基因编辑治疗CEP290基因突变的LCA10，并于2019年7月启动了人体临床试验，这也是有史以来第一项体内CRISPR基因编辑临床试验。

整整十年后，Editas Medicine终于正式发表了该体内基因编辑疗法的临床试验数据。

2024年5月6日，Editas Medicine公司联合哈佛医学院麻省眼耳医院、费城儿童医院、宾夕法尼亚大学等机构的研究人员，在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration 的研究论文。

在这项CRISPR-Cas9基因编辑疗法EDIT-101的I/II期临床试验中，14名遗传性失明患者经过治疗后，有11名患者出现了可检测的视力改善。这项临床试验代表了遗传疾病治疗的里程碑，特别是遗传性失明。该疗法的安全性和视觉功能的改善支持进一步研究体内CRISPR-Cas9基因编辑疗法以治疗CEP290基因突变的遗传性失明。

先天性黑蒙症10型（LCA10）是一种常染色体隐性遗传性眼病，由CEP290基因中的双等位基因功能缺失突变所致。通常出现在婴儿早期，患者表现出严重的视锥营养不良，而且视力低下，甚至完全丧失。CEP290基因编码的蛋白定位于连接纤毛的光感受器，并且是外部区段再生和光转导所必需的。

最常见的LCA10致病突变是CEP290基因的IVS26位点突变，内含子26发生腺嘌呤至鸟嘌呤的点突变，其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止。由于CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超AAV病毒的包装能力（4.7kb），无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。

为克服这一局限，Editas Medicine开发了一种特异于CEP290 IVS26突变的基因编辑策略，使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达，巧妙避免了AAV病毒包装能力有限的局限。

2019年7月，Editas Medicine启动了CRISPR-Cas9基因编辑治疗CEP290基因突变的LCA10的临床试验。

在这14名临床试验参与者，包括两名儿童，分别是10岁和14岁，其余12名参与者在17-63岁之间，他们都患有CEP290基因突变引起的先天性黑蒙症10型（LCA10）。在该临床试验组，他们的一只眼睛中接受了名为EDIT-101的CRISPR-Cas9基因编辑疗法的单次注射治疗。这项临床试验主要终点是安全性，次要终点是治疗效果。

结果显示，没有报告任何与治疗或注射给药相关的不良事件，也没有出现任何剂量限制性毒性反应。对于治疗效果，研究团队考察了四个指标：最佳矫正视力（BCVA）；暗适应全视野刺激测试（FST）；视觉功能导航（VNC）和视觉功能生活质量（VFQ）。

14名患者中，有11名在至少一个指标上显示出了改善，有6名在两个或更多指标上显示出了改善，有4名在BCVA方面实现了有临床意义的改善。有6名参与者在FST所衡量的锥体感光细胞（该细胞负责白天和中心视力）介导的视力方面实现了有临床意义的改善，其中5名至少在其他三个指标中的一个显示出改善。

Editas Medicine首席医疗官梅柏松博士表示，这项临床试验结果为开发治疗遗传性眼病的新型创新药物提供了概念验证和重要启示。我们证明了可以安全地将基于CRISPR的基因编辑疗法递送至视网膜，并产生具有临床意义的效果。

该临床试验的领导者Eric Pierce医生表示，这项临床试验表明，CRISPR基因编辑在治疗遗传性视网膜变性方面具有令人兴奋的潜力。对医生来说，没有什么比听病人描述他们的视力在治疗后得到了改善更有意义的了。其中一位试验参与者分享了几个治疗后视力改善的例子，包括把手机放错位置后还能找到手机，通过看到咖啡机的小灯知道咖啡机在工作。虽然这些类型的任务对视力正常的人来说是微不足道的，但这些改善足对低视力患者的生活质量产生巨大影响。

需要指出的是，Editas Medicine 已于2022年底暂停了该临床试验的患者招募，不再推进独立开发计划，选择寻找合作伙伴共同开发。

目前，Editas Medicine 的重点放在了治疗β-地中海贫血和镰状细胞病的CRISPR-Cas12a基因编辑疗法，以及基于基因编辑的T细胞癌症免疫疗法。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915