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突破血脑屏障!中国学者一作Science论文,开发新型AAV载体,为大脑疾病基因治疗带来新选择

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB),是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障,和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障,仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在,对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义,但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物(例如多肽,蛋白质和核酸)的转移,严重限制了中枢神经系统疾病(例如神经退行性疾病、脑肿瘤,脑部感染和中风等)的治疗。

基因疗法有可能治疗一系列严重脑部疾病,但是,FDA批准的最常用的体内基因治疗递送载体——腺相关病毒(AAV),无法高效地高水平穿过血脑屏障并递送治疗药物。几十年来,这一挑战一直阻碍着针对脑部疾病的更安全、更有效的基因疗法的发展。

2024年5月16日,MIT/哈佛博德研究所Bejamine Deverman团队(黄琴Ken Y. Chan为第一作者)在Science期刊发表了题为:An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery 的研究论文。

该研究开发了一种新型AAV基因治疗递送载体——BI-hTFR1,通过与人血脑屏障中高表达的转铁蛋白受体(hTfR1)结合,能够有效穿越血脑屏障,将这种AAV注射到表达人转铁蛋白受体(TfR1)的人源化小鼠的血液中,其进入大脑的水平远高于FDA批准的用于中枢神经系统基因治疗的AAV9(高出40-50倍)。

由于该AAV载体是与与血脑屏障中已经过充分研究的TfR1蛋白结合发挥作用,因此,该载体很有可能对人类患者有效,这也为更有效的中枢神经系统疾病基因治疗奠定了基础。


论文通讯作者Bejamine Deverman教授表示,自从2018年在博德研究所建立实验室以来,我们一直专注于为中枢神经系统提供基因治疗的使命,如果这种新型AAV在人类中的作用像我们在小鼠研究中的那样,它将比现有的AAV载体有效得多。

多年来,全世界的研究人员为特定应用开发了大量AAV文库,并在动物中进行测试,以确定最佳候选AAV。但即使这种方法成功了,筛选到的候选AAV通常在其他物种中也不起作用,而且这种方法也不能提供关于AAV如何达到目标组织或细胞的信息,让基于这些AAV的基因疗法难以从动物转化到人类。

为了找到一种更有可能到达人类大脑的运载工具,研究团队转向了另一种方法,他们在体外试验中筛选AAV库中能与特定人类蛋白结合的AAV。然后,在细胞和小鼠中测试发现的最有希望的候选蛋白,这些细胞和小鼠已经被修饰以表达这种蛋白质。


在这项研究中,他们以转铁蛋白受体(hTfR1)为目标,该蛋白在人血脑屏障中高表达,长期以来被作为旨在到达大脑的抗体疗法的目标。研究团队筛选并鉴定出一种名为BI-hTfR1的AAV衣壳,它与人转铁蛋白受体(hTfR1)结合,从而进入人类脑细胞,绕过了人类细胞模型的血脑屏障。

论文第一作者黄琴开发了该研究中的筛选方法,她表示,之前的体内筛选方法发挥了很多作用,但很难筛选到能够在不同物种中作用良好的AAV。而这项研究找到了一种与人类特定受体结合的AAV,是一大进步。


Bejamine Deverman教授(左),黄琴博士(右)

Bejamine Deverman教授是博德研究所载体工程团队负责人,该团队致力于开发用于研究中枢神经系统(CNS)的创新基因递送解决方案,利用蛋白质工程、高通量体内选择和筛选方法以及机器学习开发新型AAV载体。此前,Bejamine Deverman与合作者开发了可突破小鼠血脑屏障的AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB,这些AAV载体在全世界各地的实验室得到了广泛使用。

黄琴博士是博德研究所载体工程团队的研究科学家(Research Scientist),黄琴本科毕业于武汉大学,博士毕业于中国科学院大学,并在爱荷华大学进行了博士后研究工作,于2018年加入博德研究所。

接下来,研究团队在动物体内测试了这种新型AAV的效果,他们构建了转铁蛋白受体被人转铁蛋白(hTfR1)替代的人源化小鼠模型,然后将这种新型AAV注射到成年人源化小鼠的血液中,结果显示,与不表达hTfR1的小鼠相比,表达hTfR1的人源化小鼠的大脑和脊髓中的AAV水平显著较高,表明hTfR1正在积极地运送AAV穿过血脑屏障。

这种新型AAV在人源化小鼠模型的大脑中的积累水平比AAV9高出40-50倍,AAV9是FDA批准的用于治疗婴儿脊髓性肌萎缩症(SMA)的基因疗法所使用的载体,但其在将基因递送到成人大脑的效率较低。

此外,该新型AAV载体还到达了一大部分重要类型的脑细胞,靶向了71%的神经元和92%的星形胶质细胞

接下来,研究团队使用该新型AAV载体递送了人GBA1基因,该基因在几种神经系统疾病中会发生突变,与戈谢病、路易体痴呆和帕金森病有关。结果显示,该新型AAV递送的GBA1基因拷贝数是AAV9的30倍,并且递送到了整个大脑的大部分细胞。


研究团队补充道,这种新型AAV载体可能是治疗单基因突变引起的神经发育障碍(例如Rett综合征、SHANK3缺陷型自闭症)、GBA11缺陷等溶酶体贮积病,以及亨廷顿舞蹈症、朊病毒病、弗里德赖希共济失调、单基因型渐冻症和帕金森病等神经退行性疾病的更好的治疗选择。

这种新型AAV是基因治疗的理想选择,因为其以人类蛋白为靶点,并且使用可扩展的生产方法,具有与AAV9相似的产量和纯化产量。Bejamine Deverman联合创办的生物技术公司Apertura Gene Therapy已经在开发使用AAV靶向中枢神经系统的新疗法。


论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8386

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