南京师范大学苏志课题组JMC：铱 (III) 基PD-L1激动剂通过调节p62和ATF3以增强癌症免疫治疗

导语

近几年免疫治疗迅速崛起，它利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗支柱。其中，以PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法（ICB）旨在阻断T细胞激活的抑制信号，以促进抗肿瘤免疫反应，显著改变了肿瘤患者的临床结局，并为患者带来了治愈的可能性。然而，据临床统计，只有不到40%的PD-L1阳性患者能从ICB疗法中获益。大多数PD-L1阴性患者由于抗原呈递缺陷、T细胞浸润不足、治疗过程中未激活的“冷肿瘤”（非免疫原性）等原因，对现有的抗体药物无反应，使得ICB的抗肿瘤效果不尽人意。相比之下，以PD-L1高表达为特征的“热肿瘤”对ICB治疗更敏感。因此，增强ICB的疗效是该研究领域的一项重大挑战，通过促进PD-L1水平有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”进而提高ICB的治疗效果。

近日，南京师范大学化学与材料科学学院苏志教授、方红宝研究员、苏岩博士后和南京大学化学化工学院陈韵聪教授合作在该领域取得了新进展，报道了一种环金属铱配合物Ir-UA作为PD-L1激动剂，其通过多个途径刺激肿瘤中PD-L1的表达，在动物模型中与PD-L1抗体联用展现出了强效的抗肿瘤活性及抗肿瘤免疫反应。相关研究成果发表于药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00404 )。

前沿科研成果

铱 (III) 基PD-L1激动剂通过调节p62和ATF3以增强癌症免疫治疗

作者基于团队前期报道的能够诱导自噬阻滞的环金属铱配合物Ir-NH2进行结构修饰，引入能够调控ATF3的天然产物地衣酸，合成了一种高效的PD-L1激动剂Ir-UA用于增强ICB疗效（图1）。

图1. Ir-UA调节PD-L1和协同免疫治疗策略的示意图（来源：J. Med. Chem.）

为了证明Ir-UA调节PD-L1表达的能力和分子设计的有效性，通过RNA测序技术比较了Ir-UA处理前后的肺癌细胞中基因表达变化。数据表明，Ir-UA激活了调控PD-L1表达的相关信号通路，并增强了与PD-L1相关基因的转录（图2）。进一步的生物实验表明，配合物Ir-UA可以靶向线粒体，能够诱导ROS产生并对线粒体造成损伤，抑制细胞氧化磷酸化过程（图3）。

图2. Ir-UA处理A549细胞后的转录组学分析（来源：J. Med. Chem.）

图3. Ir-UA诱导A549细胞中ROS产生、MMP下降并抑制氧化磷酸化（来源：J. Med. Chem.）

由于线粒体功能障碍，癌细胞需要快速准确地清除受损的线粒体以维持其正常功能，该过程称为线粒体吞噬。作者通过Western blot实验和激光共聚焦实验检测了该过程的发生。结果显示，配合物Ir-UA可以诱导LC3B点状物的形成并且以浓度依赖的方式增加了细胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的量，这表明自噬体的形成。然而，在用Ir-UA处理的A549细胞的共聚焦图像中没有观察到明显的线粒体和溶酶体重叠，并且p62的表达逐渐上调，这些结果证实了Ir-UA可以阻断自噬并诱导A549细胞中p62的积累（图4）。

图4. Ir-UA诱导A549细胞发生自噬阻滞（来源：J. Med. Chem.）

p62的积累不仅与PD-L1的表达正相关，还能够上调NF-κB的表达，进一步增强PD-L1的水平。随后，作者通过Western blot实验证实了Ir-UA可以上调PD-L1及其转录因子NF-κB和ATF3的水平。并且，作者还利用了流式细胞术和激光共聚焦验证了Ir-UA能高效诱导A549细胞中PD-L1的水平（图5）。

图5. Ir-UA诱导A549细胞中PD-L1过表达及其机制（来源：J. Med. Chem.）

最后，作者通过小鼠模型评估了配合物Ir-UA联合PD-L1抗体的体内抗肿瘤疗效。结果表明，Ir-UA可以明显增强PD-L1抗体的治疗效果，且不会降低小鼠体重，表现出了良好的生物安全性。并且，两者联合使用能够引起机体强大的抗肿瘤免疫反应（图6）。

图6. Ir-UA联合PD-L1抗体在小鼠体内的抗肿瘤活性（来源：J. Med. Chem.）

综上所述，南京师范大学苏志团队基于合理的药物设计，合成了一种高效的基于环金属铱的PD-L1激动剂，实现了从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转变并增强了免疫检查点阻断癌症治疗的效果，为非小细胞肺癌的联合免疫治疗提供了一个有前途的平台。

南京师范大学苏志教授、方红宝研究员、苏岩博士后和南京大学陈韵聪教授为本文共同通讯作者。南京师范大学硕士研究生邓冬平和博士研究生王萌萌为本文共同第一作者。上述研究工作得到国家自然科学基金（22277056，21977052）、江苏省杰出青年基金（BK20230006）、江苏省优秀博士后项目（2022ZB758）、江苏省自然科学基金（BK20231090，BK20230977）和江苏省高等学校自然科学基金（23KJB150020）的资助。

苏志教授简介

苏志，南京师范大学化学与材料科学学院教授，江苏省特聘教授特别资助人员。2010年于南京大学获博士学位，2010-2016年在美国伊利诺伊大学从事博士后研究，2016年加入南京师范大学化学与材料科学学院，博士生导师，现任学院副院长。主要从事金属药物化学生物学和生物无机化学的研究，致力于含金属抗癌药物的开发，以通讯获第一作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., J. Med. Chem., Chem. Eur. J., Inorg. Chem.等期刊发表SCI论文70篇。

课题组长期邀请对有机化学和化学生物学有兴趣的学者（研究员、博士后、研究生等）加盟团队或课题合作，感兴趣者可将简历发送邮件至zhisu@njnu.edu.cn。

邀稿

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