最新《自然》刷新认知！科学家首次证明，没有基因突变也会发生癌症！

导语

挑战传统观点！重磅Nature：没有基因突变也会导致癌症！

癌症通常被认为是由于体细胞的基因突变积累而引发的，但同时，许多癌症的发生和易感性也与重要的表观基因组变化密切相关。这表明，虽然遗传机制在癌症中发挥着重要作用，但并不一定是引起恶性肿瘤的唯一驱动因素。因此，研究人员开始探究非遗传机制是否足以在没有基因突变的情况下触发肿瘤的形成。

2024年4月24日，法国蒙彼利埃大学的G. Cavalli和A.-M. Martinez在世界知名期刊Nature上发表了一篇名为：Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate的论文。

该论文发现，即使不对DNA序列进行改变，通过调控基因表达的方式（表观遗传调控），也能够影响肿瘤的发生和发展。研究人员使用果蝇作为模型，发现短暂地干扰Polycomb群蛋白的功能就足以导致肿瘤的形成，而且这些肿瘤并不伴随着任何永久性的基因突变。

同期，德国弗莱堡大学的Anne-Kathrin Classen在Nature发表了一篇名为Tumours form without genetic mutations的新闻评价，称这一发现挑战了癌症仅由DNA的永久性改变引起的观念。简而言之，它表明癌症可能由一些不同于常规DNA突变的机制引起。

表观遗传重编程是肿瘤可塑性和适应性的主要影响因素之一。近年来，大规模项目不断发现与癌症相关的基因突变，这些突变影响了表观遗传因子，包括调节染色质标记、DNA甲基化、微小RNA和基因组结构的因子。这些发现证实了表观遗传异常在造血和实体恶性肿瘤发病学中的重要性。

表观遗传修饰不仅被用作癌症的生物标志物，还是癌症治疗的靶点。因此，癌症的发生不仅与遗传因素有关，还与表观遗传因素密切相关。一些人类癌症特征可能是由于表观遗传失调引起的，表明表观遗传变化在癌症发生和转移进展中起着重要作用。在一些儿童肿瘤中，突变的数量较少，这提示表观遗传变化可能是肿瘤发生的主要驱动因素。

这些观察结果表明，癌症不仅仅是由DNA突变引起的，但是纯粹的非遗传重编程机制是否足以启动肿瘤发生仍然存在疑问。

Polycomb群（PcG）蛋白是一类表观遗传因子，它们通过抑制发育基因的表达来维持细胞记忆。在正常组织发育过程中，PcG蛋白复合物通过表观遗传修饰抑制一组目标基因的转录：组蛋白蛋白质的甲基化（DNA包装成染色质的方式）和染色质的紧凑化（图1a）。

图1 | 无需永久性DNA变化的肿瘤启动

为了调查肿瘤是否会由于表观遗传调控的变化而不是永久性突变而形成，研究人员通过可逆地降低了两种PcG蛋白的水平，并观察了发育中果蝇（黑腹果蝇）组织中的肿瘤形成。

转录抑制的丧失导致染色质变得开放，目标基因的转录增加，包括决定细胞命运的基因和JAK–STAT信号通路的激活因子。结果，STAT92E蛋白激活促进细胞增殖的基因的转录，以及zfh1。ZFH1蛋白抑制控制细胞分化的基因的转录（图1b）。

在PcG蛋白水平恢复正常后，“可逆”靶基因的转录抑制被恢复，但STAT92E继续介导“不可逆”基因的转录。这表明，短暂地破坏表观遗传沉默可以启动一个由STAT92E和ZFH1维持的自持续表观遗传状态，推动肿瘤形成（图1c）。

作者推测，即使在耗竭后PRC1从这两类基因中被清除，JAK-STAT相关的转录因子在不可逆基因附近的优先结合可能会特别促进它们的转录，抑制它们的再抑制，并诱导自维持性异常细胞状态。所有这些事件的串联导致了一个自维持的机制，即使在恢复正常PcG蛋白浓度并在大多数PcG结合位点恢复其染色质功能后，也会推动肿瘤发生。

总的来说，这项研究改变了我们对癌症的认识。它强调了临时性表观遗传失调在肿瘤的形成和发展中的重要性，这一发现可能会影响未来个性化诊断和治疗的发展方向。

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