炎症小体：炎症的感知与推进

炎症小体感知外界病原体（PAMPs）和损伤（DAMPs）信号，传递给免疫系统后启动炎症，是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁。

除了炎症外，近年越来越多研究表示其功能还包括类二十烷酸风暴、自噬、代谢调节，与多种炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症都相关。

Cell. 2016 May 5;165(4):792-800.

炎症小体两大类

根据组成元素，将炎症小体分为典型和非典型两大类：

一、典型炎症小体

是多种蛋白的复合物，包括三个核心蛋白：

1. 感受器蛋白：

由传染性、无菌危险信号触发。

感受器蛋白种类很多，包括AIM2、Pyrin、NLR家族，大多传感蛋白属于NLR家族，人类中有9类NLR，其中包含8种NLRP（1/2/3/6/7/9/10/12)和1个NLRB。

不过只有部分传感蛋白能够直接与PAMP/DAMP互作，如NAIP、AIM2、NLRP6，其他传感蛋白则只是响应细胞扰动的间接信号。

2. 衔接蛋白（ASC）：

由感受器蛋白招募，用于连接上下二者。

3. 效应蛋白（caspase-1）：

caspase-1是典型炎症小体的效应蛋白酶，也是被研究最多的caspase。感受器蛋白激活后先招募pro-csapase-1，随后调控caspase-1激活和功能，用于执行下游炎症信号。

二、非典型炎症小体

由脂质和蛋白复合物构成。

人类非典型炎症小体caspase-4/5，小鼠非典型炎症小体caspase-11，它们都可直接结合LPS、内源性氧化磷脂来激活其蛋白酶功能。

caspase-4/5/11可裂解GSDMD产生跨膜孔，引发焦亡，并在介导焦亡过程中，caspase还会伴随膜损伤、K+外流激活NLRP3，诱导第二波炎症小体信号。

几个炎症小体

NAIP-NLRC4炎症小体

NAIP是各种细菌蛋白配体的胞质受体，募集接头蛋白NLRC4形成炎症小体。

小鼠有7种NAIP，能感受不同细菌配体；人类只有1种NAIP，但拥有不同剪接亚型。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

NLRP3炎症小体

NLRP3在巨噬、DC、中性粒细胞中的静息状态下低水平表达，该炎症小体需要一个启动信号以更好地为激活做准备（上述NLRC4则不需要启动信号）。

“启动”后的NLRP3炎症小体可通过微生物感染和无菌损伤来激活，从而触发细胞扰动。

K+外流是NLRP3激活的关键上游信号，胞外高K+则会抑制其激活。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

NLRP1炎症小体

NLRP1是第一个被鉴定为可形成caspase-1激活复合物的蛋白质，但其激活机制在被发现之后很久才被阐明。

人类NLRP的N末端含有PYD，能够招募ASC来形成炎性小体。但NLRP1的PYD不同，它具有自身抑制作用而与常规相反，若NLRP1的PYD发生突变则会导致过度激活而发生炎症性皮肤病。

而且NLPR1的C端也很特殊，在C端之前有一个功能查找结构域FIIND，FIIND的子结构域ZU5自蛋白水解后可激活C段之后的CARD，以自动切割事件维持NLRP1功能。

而且它的N端和C端在静息状态下是互相关联的。

Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

CARD8炎症小体

与NLRP1类似，人类CARD8炎症小体也有类似的自切割激活机制。

CARD8是HIV-1蛋白酶的传感器，受感染细胞会发生CARD8发生泛素化、N端降解、C端激活。抗HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂可促进HIV-1激活，激活CARD8炎症小体，针对CARD8可能是根除HIV的有效且广泛的策略。

小结

目前对于炎症小体的研究还并不全面，未来的科技进步可能带来更深入的了解，以此带来新的治疗靶点来解决大量炎症性疾病。

新型炎症小体的鉴定和表征，以及对NLR、ALR独立于炎症小体的作用进一步了解将具有重大生物学和治疗方面的意义，这将指导下一代治疗感染性疾病、炎症性疾病的药物设计。

参考资料

1. Rathinam VA, Fitzgerald KA. Inflammasome Complexes: Emerging Mechanisms and Effector Functions. Cell. 2016 May 5;165(4):792-800.

2. Fu J, Schroder K, Wu H. Mechanistic insights from inflammasome structures. Nat Rev Immunol. 2024 Feb 19.

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