二型糖尿病治疗需要变化的个性化精准医疗

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撰文 | 李淡宁

体重指数 (body mass index, BMI) 作为一项衡量肥胖程度的指标，其数值为体重（kg/千克）与身高（m/米）平方的比值。根据体重指数 (BMI) 大小，BMI为25-29之间的被归类为超重 (Overweight)，BMI大于30的被归类为肥胖(Obesity)。二型糖尿病是一种常见且与肥胖相关的代谢病，每个二型糖尿病患者个体具有不同病理生理状况。然而，眼下的临床治疗决策判断依赖于：并发症，基本的心血管风险，副作用，成本与临床假设，以及药物的平均药效数据。随着药物治疗使患者的状况逐步改善，患者病理生理状况也在不断改变；迫切需求基于患者个体的病理生理个性变化进行判断给药方案，以实施不同阶段更加精准的个性化医疗。

近期，瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院神经科学和生理学系，Anders H. Rosengren团队，在Nature Metabolism杂志上，在线发表了题为Randomized open-label trial of semaglutide and dapagliflozin in patients with type 2 diabetes of different pathophysiology的文章，报道了多种药物（semaglutide, metformin，dapagliflozin）分组治疗条件下的评估结果；揭示持续检测患者的病理的生理学状况，更有利于决策患者药方。

为了更好的探索个性化给药方案，研究人员按照临床试验要求招募到360名二型糖尿病患者；并最终删选出239名进入试验环节。这些患者大体分为，严重的胰岛素不足SIDD (severe insulin-deficient diabetes, SIDD) 与严重的胰岛素抵抗SIRD (insulin-resistant diabetes, SIRD) 2大类。其中SIDD126人，SIRD113人；2类患者都采用随机分配，分别测试semaglutide(GLP-1类似物)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂(SGLT2i)dapagliflozin，联合metformin治疗下的疗效。共有220名患者参与了至少一次的糖化血红蛋白（HbA1c）测试，数据用于整个独立于并发症分析中。并在不同阶段通过对OGTT(口服糖耐受测试)， HOMA2-IR(胰岛素抵抗稳态模型评估) ，HOMA2-B（胰岛素分泌/beta细胞功能稳态模型评估），BMI, 腰围，非酒精脂肪肝，甘油三酯，低密度脂蛋白（LDL）等指标数据进行测试，以准确的监测患者病理的生理状况变化。用药组合与持续检测时间点如下图示。

首先，研究人员分析了药物改善HbA1c的程度。总体统计结果显示，与dapagliflozin相比，semaglutide极大的降低了HbA1c水平，平均降低8.2 mmol/mol。分别独立统计SIDD与SIRD分类数据的结果与上述结果类似, SIDD与SIRD分别降低8.6 mmol/mol与7.8 mmol/mol。接下来，研究人员统计患者分类是否能为临床反应提供一些信息；semaglutide治疗后平均降低SIDD与SIRD的HbA1c水平分别为13.47.8 mmol/mol与10.57.8 mmol/mol；而dapagliflozin治疗则平均降低SIDD与SIRD 的HbA1c水平分别为2.7 mmol/mol与2.0 mmol/mol。将治疗和亚组作为统计学模型中的交互作用项进行评估时，药物分配与患者分类则均没有统计学上的显著差异。紧接着研究人员采用二次变量进行了统计分析；在改善禁食与餐后葡萄糖，BMI及胰岛素分泌方面，semaglutide疗效优于dapagliflozin。与semaglutide相比，dapagliflozin改善了HOMA2-IR；而当这些效用按集群分离时，OGTT数据显示semaglutide疗效更胜一筹。随后研究人员采用了多种模式，对数据进行了统计分析。总体来看，对于绝大多数患者semaglutide疗效较好；而对于低BMI，高治理窗内时间与高胰岛素分泌的患者dapagliflozin疗效较佳。

综上所述，本文对患者进行分类治疗；并依据6个月的治疗结果对药物分配及分类效果进行了评估。整个临床试验过程，研究人员依据患者反应对药物剂量进行了调整，并持续监测患者病理的生理特征变化。本文结果表明，监测指标与统计模式不同都会引起差异。统计分析非常充分，结果很有说服力。对个性化精准医疗具有借鉴意义，并启示医务人员在进行临床治疗时应考虑到患者的变化，提供更加个性化的精准医疗。

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00943-3

制版人：十一