CAR-T治疗癌症反而导致继发肿瘤是怎么回事？

CAR-T治疗是近十年来抗癌药研发的重大突破之一，尤其是改变了多种血液瘤的治疗局面。很多科研人员、制药企业也在进一步改进CAR-T，不仅期望在血液瘤里有更好的有效性安全性，更是希望能在实体瘤里有突破。

但在2023年11月28日，FDA发布公告称将调查CAR-T疗法的继发肿瘤风险【1】。而在1月23日，FDA要求美国上市的6个CAR-T治疗均加入继发肿瘤的警示语言，即CAR-T治疗作为一类疗法，都将加入继发肿瘤风险的黑框警告【2】。

尽管在11月的调查公告里FDA重申这些CAR-T治疗的收益超过风险，但这一调查仍然引来了很多担忧与猜测。而在1月24日，FDA主管生物制剂的CBER领导者在《新英格兰医学杂志》上发表观点文章Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，提供了相关CAR-T继发肿瘤，FDA已收集的信息，为我们了解这一风险提供了初步数据【3】。

自从2017年批准第一个CAR-T治疗，目前共有6个不同的CAR-T治疗获得FDA批准，在美国上市：

其中Kymriah，Yescarta，Tecartus，Breyanzi均为CD19靶向的CAR-T，适应症涵盖B细胞急性淋巴白血病（B-ALL）与多种淋巴癌；Abecma和Carvytki均靶向BCMA，适应症为多发性骨髓瘤。

所有上市的CAR-T还有一个共同点：均采用病毒载体引入CAR基因，将患者自身的T细胞改造为专门靶向肿瘤的杀伤细胞。和采用病毒载体的其它基因治疗类似，这一生产方法也意味着CAR-T存在继发肿瘤风险。

尽管如今采用的病毒载体比早期基因治疗使用的载体引发肿瘤的风险已大为下降，但像常用的慢病毒载体，插入基因组时存在对基因表达活跃区域的偏好，仍存在插入导致癌症的风险。综合这些考虑，FDA之前就要求CAR-T疗法上市后进行更长时间的跟踪，监测包括肿瘤在内的不良事件。

从《新英格兰医学杂志》文章披露的数据看，截至2023年12月31日，FDA已知悉CAR-T治疗后发生的22例T细胞癌症，包括T细胞淋巴癌、T-大颗粒淋巴细胞白血病等（译注：CAR-T治疗均是对T细胞做基因改造，此类继发肿瘤可理解为T细胞改造过程中导致的癌变）。

22例T细胞癌症中14例目前有足够的数据，这14例发生在CAR-T治疗2年内，范围为治疗后1-19个月。大约一半发生在开始治疗的一年内。目前上市的6个CAR-T治疗中有5个报告有T细胞癌症。

根据FDA要求6个CAR-T做的具体说明书修改来看，Tecartus应该是那个没有记录到T细胞癌症的药物，因为没有要求其加入使用这个药物后观察到T细胞癌症的语言，与其它CAR-T有别【4】。但是如《新英格兰医学杂志》文章中指出的，不同CAR-T使用人群不同，观察到的T细胞癌症病例又很少，无法对具体某个产品与继发癌症的风险相关程度做判断。此外，还有些病例正在调查。

在3例有测序数据的案例中，CAR基因在癌变的T细胞克隆中被检测到，预示这些T细胞癌症很可能确实由CAR-T引起。尽管FDA尝试获得每个案例尽可能多的数据，但由于很多不少情况下没有采集足够的肿瘤样本做测序等因素，判断每个案例里T细胞癌症的成因很可能不现实。

需要注意的是，即使假设已知的每一例T细胞癌症均由CAR-T导致，再考虑这些上市后不良事件跟踪存在低估的可能性，但美国已经使用了超过2.7万剂CAR-T治疗。因此，CAR-T导致T细胞癌症仍是非常罕见的，也如公布调查时FDA提到的，患者从这些药物中获得的收益仍远大于风险。

但由于目前并不知道CAR-T治疗后的继发肿瘤风险持续时间是多久，因此FDA也建议对患者做长期乃至终身的监测，同时，医疗团队与患者间也需要对这类风险做沟通。

对于未来，如今有很多将CAR-T的适应症从血液瘤甚至癌症往其它疾病推广的尝试。不同疾病的安全阈值不同，对于一些适应症特别是晚期癌症以外的情况，可能更需要考虑如何降低CAR基因插入到特定位置引发癌症的风险。

而对T细胞癌症做更完善的监测，对不幸出现这类继发肿瘤的病例做更深入研究，也可提供此类风险更全面的信息，同时启示导致这类继发肿瘤的具体机理、避免策略。

作者后记：

CAR-T对于当下很多血液肿瘤来说仍是不可或缺的治疗选择，而这类疗法如果能推进到实体瘤，也会对很多晚期癌症患者带来巨大帮助。不过确实和其它基因治疗一样，病毒载体的运用带来了目前尚无法避免的继发肿瘤风险。

1月24日，《自然医学》上也发表了一篇关于来自宾夕法尼亚大学的CAR-T疗法继发T细胞癌症风险的通讯，作者包括CAR-T疗法开创者之一Carl June【5】。该文通过对包括宾大接受治疗的患者跟踪等数据，也得出CAR-T导致继发T细胞癌症风险很低的结论。

值得注意的是，包括T细胞癌症等各类继发肿瘤在血液瘤患者中的发生率本身就较高，各种常见的癌症治疗手段如化疗、放疗等均会增加患者的继发肿瘤风险。比如CAR-T后观察到的继发肿瘤发生率达15%左右，但这不代表这些均由CAR-T细胞癌变导致。区分整体继发肿瘤风险与CAR-T特定的继发肿瘤风险，或许有助于我们更好地了解这类疗法的风险收益平衡。

参考文献

1.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous

2.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications

3.DOI: 10.1056/NEJMp2400209

4.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-tweaks-tecartus-secondary-cancer-labeling-change-demand-classwide-boxed-warning

5.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02826-w

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