南方科技大学刘心元团队Nature Chemistry：铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应

导读

手性α-烷基硫化合物是有机合成和生化反应中非常重要的合成砌块，也是构建生物大分子、药物和农药的核心结构单元（图1a）。因此，发展不对称催化高效构建手性碳–硫键是现代合成化学和生物学中一个十分重要的研究方向。其中，过渡金属催化含硫亲核试剂参与的不对称碳–硫键构建一直备受化学家的关注，但由于金属–硫键异裂困难（金属–硫键异裂键能高，图1b），反应机理多为硫亲核试剂对手性金属物种的球外进攻来构筑碳–硫键，限制了离子型反应类型的发展。因此，亟需发展新颖催化体系来构建结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物。在自然界中，天然酶催化通过自由基均裂取代（金属–硫键均裂键能低）的反应机理来合成生物体内重要的手性含硫生物活性分子（图1c）。这种独特的反应机制催化效率高、立体选择性好，有助于化学家们借鉴从而设计均相手性催化剂来构建手性碳–硫键。

图1. 研究背景

正文

南方科技大学刘心元团队一直致力于自由基不对称催化反应的研究，近年来发展了“铜/手性阴离子单电子转移催化剂”策略，利用手性阴离子配体增强金属铜的还原能力，促使卤代烷烃转变成前手性烷基自由基，然后通过多种手性诱导模式实现烷基自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了一种新策略（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 17319 (perspective); Nature2023, 618, 294; Nat. Chem.2019, 11, 1158; Nat. Catal.2020, 3, 401; Nat. Catal.2020, 3, 539; Nat. Chem.2022, 14, 949; Nat. Chem.2023, 15, 395; Nat. Synth.2023, 2, 430等）。在这些工作的基础上，刘心元团队设想通过模拟天然酶催化自由基均裂取代的反应机理（图2a），同时设计对过渡金属具有较强螯合能力的手性多齿阴离子配体，不仅可以解决硫负离子毒化铜催化剂而且可以克服金属–硫键异裂困难的问题，同时抑制非手性背景反应，从而实现立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应（图2b）。

图2. 反应设计理念

基于此设想，刘心元团队使用卤代烷烃作为亲电试剂，利用多齿手性阴离子配体、硫亲核试剂以及一价铜生成的强还原性物种，还原卤代烷烃产生烷基自由基中间体和二价铜，最后烷基自由基与二价铜–硫物种相互作用，通过自由基均裂取代的反应机理实现了铜催化的立体汇聚式碳–硫交叉偶联反应。作者首先以苄溴E1为模板底物对反应条件进行优化，发现小极性溶剂甲苯可以较好的抑制背景反应，进而使用金鸡纳碱骨架的N,N,P配体对硫亲核试剂进行考察确定了最佳的硫源，再铜过对配体的改造以及铜催化剂、温度等反应参数的优化，最终能以较高产率和对映选择性得到目标产物1（表1）。

表1. 苄位反应条件优化

在确立最优反应条件后，作者对碳–硫交叉偶联反应底物的进行了拓展（图3）。发现该反应体系可以兼容芳环上具有不同电子和位阻效应取代基的硫代磺酸钠亲核试剂。此外，各种不同类型烷基和芳基取代的苄基卤代烷烃、苯并溴代烷烃以及芳杂环溴代烷烃对该反应体系也展示出良好的普适性，能以较高的收率和ee值得到目标产物。

图3. 苄位反应底物适用范围

作者进一步探索炔丙基类型的亲电试剂，利用炔丙基溴代烷烃E37进行反应的优化（图4）。当使用金鸡纳碱骨架的阴离子手性N,N,P-配体时，产物的收率和ee值都较低。改用噁唑啉骨架的阴离子手性N,N,P-配体时，产物的ee值提高明显，但收率极低，这可能是因为铜/噁唑啉骨架的N,N,P-配体催化剂的还原能力不足，不能将炔丙基溴代烷烃单电子有效还原为炔丙基自由基。理论上，使用更加富电子的手性配体来增强金属铜的还原能力有利于反应的启动。于是，作者将噁唑啉环替换为更富电子的咪唑啉环，新合成的咪唑啉骨架的阴离子手性N,N,P-配体可以在保持较好ee值的同时，提高反应的收率。进而对铜催化剂、碱、溶剂、温度等反应参数进行优化，最终能以高产率和对映选择性得到目标产物39。随后作者对炔丙基溴代物的底物范围进行拓展，各种普通和含官能团烷基取代的底物，以及含不同保护基的炔丙基溴底物均能以较高的收率和对映选择性得到炔丙基手性烷基硫化合物（图4）。

图4. 炔丙位反应条件优化和底物范围拓展

和二级卤代烷烃相比，三级卤代烷烃参与立体汇聚式自由基交叉偶联反应的成功面临更多的挑战：一是反应体系中产生三级烷基自由基位阻太大，导致化学键的成键变得更加困难；二是对三级烷基自由基上三个不同碳取代基实现高效的对映选择性区分也更加困难。另一方面，手性季碳α-烷基硫化合物广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子。因此，实现铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫偶联反应具有重要的学术意义。

作者选择三级α-氯代酰胺E53为模板底物进行反应条件优化，使用硫代苯甲酸（钾）作为亲核试剂可以顺利得到目标产物55（图5）。但使用上述的金鸡纳碱骨架和咪唑啉骨架的N,N,P-配体时，产物的ee值较低，作者通过对不同类型的手性阴离子配体的筛选，发现Boxmi类型的N,N,N-配体能给出较优的结果。进一步通过对反应条件细致的优化，最终能以93%的收率和90%的ee值得到目标产物。随后，作者对底物范围进行拓展，发现反应体系可以兼容各种不同芳基、杂芳基和烷基取代的硫代羧酸钾盐亲核试剂。此外，各种不同类型烷基和芳基取代的三级氯代酰胺、酰胺含上不同芳基取代的亲电试剂对该反应体系也展示出良好的底物普适性。能以高反应收率和ee值构建含季碳中心的手性烷基硫化合物（图5）。

图5. 季碳反应条件优化和底物范围拓展

更重要的是，该策略提供了一个灵活且实用的平台来制备结构丰富多样的手性α-烷基硫化合物，手性产物硫代磺酸酯和硫酯经过简单的转化就可以得到手性硫醇、硫醚、二硫醚、多氟硫烷、亚砜、砜、亚砜亚胺、磺酰胺和磺酰氟等（图6a–c）。此外，利用该反应作为关键步骤，可以实现对生物活性分子Estrone和Procaine的后期修饰（图6d）。

图6. 反应的应用转化

机理研究发现，只有一价铜、硫亲核试剂和手性配体同时存在时，才能形成还原能力较强的手性配体螯合的铜硫亲核试剂活性物种，将外消旋卤代烷烃单电子还原为烷基自由基，进而参与后续的转化得到目标手性碳–硫偶联产物（图7a, 7b）。将反应在不同时间淬灭，没有观察到回收溴代烷烃的对映体富集现象，排除反应经历动力学拆分的过程；随着反应的进行，产物的ee值是恒定的，表明反应经历统一的立体汇聚式转化历程（图7c）。当向反应体系中加入自由基捕获试剂TEMPO时，主反应被明显抑制，同时可以分离到TEMPO捕捉到烷基自由基的产物（图7d）；自由基钟实验进一步证实了反应体系有烷基自由基中间体的产生（图7e），这表明反应经历了自由基历程。为了进一步揭示反应机理，作者与浙江大学洪鑫团队合作，通过DFT计算对碳–硫成键的机理进行了深入的研究，理论计算表明，碳–硫成键经历了自由基均裂取代的历程。

图7. 机理研究实验

总结

总之，南方科技大学刘心元团队，利用铜/手性阴离子单电子转移催化剂，首次成功实现了铜催化的立体汇聚式自由基碳–硫交叉偶联反应，构建了结构类型多样的手性α-烷基硫化合物。该反应的底物适用范围十分宽泛，亲电试剂可以兼容各种类型的二级和三级卤代烷烃，亲核试剂可以兼容各类硫代磺酸钠和硫代羧酸（钾）。该反应的成功实现为种类多样的手性α-烷基硫化合物的构建提供了一个灵活且实用的平台。实验和理论计算研究表明关键的碳–硫成键经历仿生自由基均裂取代的历程。该研究为立体汇聚式自由基碳–杂交叉偶联反应提供了可行策略和新思路。

该研究项目得到了国家自然科学基金委员会、科技部、深圳市科创委、深圳市诺贝尔奖科学家实验室等项目的大力资助。

https://doi.org/10.1038/s41557-023-01385-w