JCO文献解读：K-Umbrella胃癌研究探索HER2阴性AGC的靶向治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

K-Umbrella胃癌伞式研究探索采用生物标志物指导晚期胃癌二线治疗方案的选择。

胃癌是与癌症相关死亡的第二大病因，也是全球第五常见恶性肿瘤[1]。铂类联合氟尿嘧啶的化疗是晚期胃腺癌（AGC）患者的一线推荐治疗方案，也可联合使用免疫检查点抑制剂（ICI）；其中HER2阳性AGC患者需要接受抗HER2靶向治疗。二线推荐方案包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康，以及雷莫西尤单抗单药或联合紫杉醇。目前，抗HER2治疗是AGC治疗领域唯一获批的靶向治疗策略，但HER2阳性病例仅占全部AGC的15%[2]，因此，也需要为HER2阴性AGC制定基于生物标志物导向的靶向治疗策略。近期，K-Umbrella胃癌研究在线发表于全球癌症治疗领域权威杂志《J Clin Oncol》，采用标准方案（SOC）对照的伞式试验设计，基于生物标志物探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药[3]。尽管该研究并未达到主要终点，但其证实了AGC治疗领域使用多中心、伞式试验设计的可行性，为后续开展更多此类研究提供了宝贵经验。现撷取研究重点整理如下，以飨读者。

研究方法

K-Umbrella胃癌研究是一项在韩国八个癌症中心开展的开放标签、随机、多臂、II期临床试验，SOC对照的伞式试验设计，由分子分型和前瞻性研究两部分组成，包括多个基于生物标志物、独立进行和分析的子研究以及一个共享、接受二线SOC的对照组。分子分型部分纳入经组织学确认为HER2阴性AGC患者，给予氟尿嘧啶和铂类药物一线姑息性治疗，使用免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术分析新获取或存档的肿瘤组织标本，集中筛选可能对药物治疗敏感的生物标志物或靶点。一线治疗进展后，筛选符合条件的患者进入前瞻性研究部分。

纳入标准包括：≥19岁、经组织学确认为AGC、接受过氟尿嘧啶和铂类药物一线化疗，有可评估病变。将符合纳入标准且具有任何一种潜在生物标志物的患者按1:4的比例随机分为对照组和生物标志物组。生物标志物组包括以下队列：

• EGFR队列：EGFR IHC2+或3+，使用泛-ERBB抑制剂阿法替尼＋紫杉醇治疗；

• PTEN队列：PTEN缺失/无效患者（H-评分＜100），采用PIK3Cβ抑制剂（GSK2636771）＋紫杉醇治疗；

• NIVO队列：免疫相关生物标志物富集患者（PD-L1 CPS≥1，dMMR/MSI-H，或EBV相关），使用纳武利尤单抗＋紫杉醇治疗；

• NONE队列：未检测到上述生物标志物的患者接受二线SOC治疗：紫杉醇或紫杉醇＋雷莫西尤单抗。

主要终点是对照组和生物标志物组的PFS。次要终点包括各队列的疗效和安全性。

研究结果

■1.预定义的生物标志物和人口统计学结果

在2016年5月到2021年3月期间，对722例患者进行集中筛查。371例被随机分配到对照组和生物标志物组，排除了不符合资格的53例患者，其余318例接受治疗。27.7%的患者未检测到预定义的生物标志物，而20.1%的患者具有22种生物标志物。考虑到生物标志物的重叠分布，免疫相关生物标志物富集（PD-L1阳性、dMMR/MSI-H或EBV相关）、EGFR阳性和PTEN缺失/无效患者分别占总人群的40.3%、30.2%和18.2%。最终，这些患者被分配到对照组（n=64）和EGFR（n=67）、PTEN（n=37）、NIVO（n=48）以及NONE队列（n=102）。

图1. 患者群体及分组的CONSORT流程图

对照组和生物标志物组的基线患者特征基本相似。患者的中位年龄分别为60岁和58岁。多数患者为男性，两组分别占71.9%和68.5%。尽管在统计上没有显著差异，生物标志物组中有更多的患者活动状态较差。大约一半的患者为分化差的腺癌且伴胃切除病史。对照组和生物标志物组分别为95.3%和91.7%的患者接受氟尿嘧啶联合铂类的一线化疗。

图2. 患者基线特征

■2.疗效

截至2022年4月18日，中位随访时间为35个月。对照组和生物标志物组的中位PFS（4.0个月 vs 3.7个月，P=0.76）和中位OS（8.7个月 vs 8.6个月，P=0.61）均相似。对照组、EGFR、PTEN、NIVO和NONE队列的中位PFS分别为4.0个月、4.0个月、2.8个月、3.9个月和3.5个月（P=0.017）；五组的中位OS分别为8.7个月、8.1个月、7.0个月、10.7个月和9.1个月（P=0.025）。总体而言，PTEN队列的生存期最差，而NIVO队列最长。此外，根据RECIST v1.1评估标准，对照组和生物标志物组分别有45.3%和58.7%的患者存在可测量病变。治疗组间ORR没有差异。对照组和EGFR、PTEN、NIVO、NONE队列的DCR分别为80.7%、81.3%、67.6%、77.1%和78.1%，表明PTEN队列的疾病控制相对较差。

图3. PFS和OS的Kaplan-Meier曲线

■3.安全性

两组治疗相关不良事件发生率相似（任何级别的治疗相关不良事件：87.5% vs 88.6%；3级或4级不良事件：60.9% v 60.2%）。大多数3级或4级不良事件为血液学事件。非血液学不良事件大多为1级或2级，两组发生率相似。然而，3级或4级腹泻（6.3% vs 1.6%）和厌食症（2.8% vs 0%）在生物标志物组中更为常见。

■4.预定义的生物标志物的预后和预测价值

在接受SOC方案的患者中（对照组或NONE队列），具有预定义生物标志物的患者生存率通常更差。EGFR 3+（中位PFS：2.3个月 vs 3.8个月；P=0.022；中位OS：5.6个月 vs 9.3个月；P=0.017）和PTEN缺失（中位PFS：2.3个月 vs 4.0个月；P=0.038；中位OS：7.1个月 vs 9.5个月；P=0.057）的患者比未携带生物标志物的患者生存情况更差。携带特定生物标志物的患者接受相应靶向治疗的生存结局见图4。在EGFR 3+的患者中，阿法替尼+紫杉醇相比标准治疗有改善PFS的趋势（4.0个月 vs 2.2个月；P=0.086）。在PTEN缺失患者中，GSK2632771+紫杉醇未能改善PFS（2.7个月 vs 2.4个月；P=0.47）。

图4. 预先指定的生物标志物的预后作用

有趣的是，与不携带生物标志物的患者相比，具有免疫相关生物标志物的患者OS较短（7.1个月 vs 10.3个月；P=0.046），而联合纳武利尤单抗治疗显示出OS延长的趋势（10.7个月 vs 7.1个月；P=0.097）。进一步的事后分析确定了免疫检查点抑制剂（ICI）在整个治疗过程中对OS的影响。无论生物标志物状态如何，在入组后至少使用一次ICI的患者（n=105）中位OS明显长于从未接受过含ICI方案的患者（n=201；10.7个月 vs 7.2个月；P=0.0003）。

图5. 接受ICI的患者相比未接受ICI的OS明显延长

讨论与思考

VIKTORY伞式试验将接受二线治疗的AGC患者分配给基于测序的靶向药物±化疗治疗，但不包括对照组，且未进行随机分组[4]。PANGEA平台试验证实了基于分子分型接受靶向药物联合化疗的可行性，但同样未进行随机分组[5]。K-Umbrella胃癌研究通过新型伞式设计，将接受一线化疗进展的318例AGC患者按1:4随机分配至对照组和生物标志物组，探索能够应用于胃癌二线治疗的更优方案，这是目前唯一一个通过随机分组且包含对照组的多臂胃癌靶向研究。

该研究的优势在于试验设计包含一个携带生物标志物的患者为共享对照组和没有生物标志物的患者为阴性对照组，两组患者都接受了标准二线治疗方案。在这种独特的设计下，比较具有特定生物标志物的对照组和接受标准治疗的NONE组以评估了生物标志物的预后价值，结果发现，EGFR 3+和PTEN缺失是不良预后的生物标志物。本研究还评估了在接受特定研究药物治疗的患者中生物标志物的预测价值，对于接受阿法替尼+紫杉醇治疗的患者，EGFR 3+是生存结局改善的预后生物标志物；但在接受GSK2632771+紫杉醇治疗的患者中，PTEN缺失与生存改善无关。此外，在接受含ICI方案治疗的AGC患者中，免疫相关生物标志物具有预后预测作用，与先前的研究结果一致[6-7]，在OS方面具有不良预后价值。然而，这些事后调查涉及的患者数量有限，因此需要谨慎解释研究结果。

与对照组相比，生物标志物组的中位PFS未明显改善，本研究未能达到主要终点，其原因可能在于：①预先指定的可靶向治疗的生物标志物不适用于AGC；②为生物标志物组选择的研究药物未能发挥出预期的抗肿瘤作用。与预期相反，EGFR抑制剂似乎只对EGFR 3+患者有效，而对EGFR 2+患者未产生明显获益。而且PIK3Cβ抑制剂+紫杉醇未能延长PTEN队列的生存期，并且显示出比对照组更差的结局，导致生物标志物队列的抗肿瘤效应稀释。此外，本研究中使用的泛ERBB抑制剂阿法替尼或PIK3Cβ抑制剂GSK2636771的决定可能不够理想，这些药物在类似适应症中也未表现出显著抗肿瘤活性。在NIVO队列中，纳武利尤单抗+紫杉醇用于具有免疫相关生物标志物的患者表现出持久疗效；事后分析也证实在AGC患者中至少使用一次ICI，无论生物标志物状态如何，均取得OS获益。目前，ICI已经成为AGC患者的一线标准治疗方案，可继续探索ICI跨线使用的可行性。

参考文献：

[1]Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):264-279.

[2]Lee CK, Kim HS, Jung M, et al. Open-Label, Multicenter, Randomized, Biomarker-Integrated Umbrella Trial for Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer: K-Umbrella Gastric Cancer Study. J Clin Oncol. 2023 Oct 26:JCO2300971.

[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[4]Lee J, Kim ST, Kim K, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov. 2019 Oct;9(10):1388-1405.

[5]Catenacci DVT, Moya S, Lomnicki S, et al. Personalized Antibodies for Gastroesophageal Adenocarcinoma (PANGEA): A Phase II Study Evaluating an Individualized Treatment Strategy for Metastatic Disease. Cancer Discov. 2021 Feb;11(2):308-325.

[6]Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018 Jul 14;392(10142):123-133.

[7]Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

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审批编号：CN-125452 过期日期：2024-11-27

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