国际首个中成药贴膏多中心、前瞻性真实世界研究揭示骨通贴膏vs NSAIDs治疗膝骨关节炎的疗效差异

近期，中国医学科学院骨科研究中心主任、北京协和医院骨科主任医师、博士生导师、外科学系主任翁习生教授牵头全国35个医学中心完成了首个中成药贴膏的前瞻性真实世界研究，系统阐述了骨通贴膏和NSAIDs治疗膝骨关节炎的有效性和安全性差异。

2023年10月，骨通贴膏和非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎的疗效差异《Efficacy and safety of Gutong Patch compared with NSAIDs for knee osteoarthritis: A real-world multicenter, prospective cohort study in China》（《骨通贴膏和非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎的安全性和有效性研究：1项中国地区真实世界的多中心、前瞻性研究》）成功发表于中科院1区国际知名期刊《Pharmacological Research》（《药理学研究》）（DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106954，9.3分）。

（2023年10月《药理学研究》杂志在线骨通贴膏治疗膝骨关节炎的研究成果）

翁习生 教授

北京协和医院外科学系主任

骨科教授/主任医师，博士生导师

• 中华医学会骨科分会副主任委员

• 中国医师协会骨科分会副会长

• 中华医学会骨质疏松学组组长

• 北京医学会骨科专业委员会副主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会运动损伤防治委员会主任委员

• 北京医学会关节外科学组组长

研究摘要

本研究共在35个医疗中心比较了骨通贴膏（GTP）和非甾体抗炎药（NSAIDs）对膝骨关节炎（KOA）患者的有效性和安全性。入组患者分为5组：GTP组、选择性COX-2抑制剂（SCI）组、GTP + SCI组、非选择性COX-2抑制剂（NSCI）组和GTP + NSCI组。分别在治疗前，治疗后3天、1周和2周进行评估，评估指标包括视觉模拟评分（VAS）疼痛评分、EuroQol-VAS、EuroQol 5D-3 L、关节疼痛缓解/消失时间和关节活动度复常时间。安全性评估包括接触性皮炎、胃肠道事件等。

结果发现，与NSAIDs组相比，GTP组和GTP + NSAIDs组的不良事件发生率较低，且GTP和NSAIDs单用均对膝骨关节炎患者有效，而GTP更适合合并心血管和胃肠道疾病的患者。本研究已经得到北京协和医院伦理委员会的批准（HS-1766），并在中国临床试验注册中心进行了注册（ChiCTR2100046391）。

研究背景

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病。目前推荐的治疗包括基础治疗、药物治疗和外科治疗（图1）。口服或局部应用的NSAIDs是一线治疗选择，但合并症如心血管、胃肠道疾病限制了NSAIDs的使用（图2）。传统中成药贴膏剂如骨通贴膏（GTP）是中国常见的经皮给药方法，具有良好的疗效、安全性和依从性。骨通贴膏（GTP）作为老字牌的中药贴膏之一，其疗效和安全性得到了临床认可和一定的循证支持，但目前尚缺乏GTP与NSAIDs在OA治疗中安全性和疗效的比较。该研究旨在探索GTP治疗OA的疗效和安全性，并与口服NSAIDs进行比较，为临床决策提供可靠的证据。

图1.骨关节炎阶梯化治疗示意图

（中国骨关节炎诊疗指南（2021年版））

图2.骨关节炎诊断和评估流程

（中国骨关节炎诊疗指南（2021年版））

研究方法

1

研究设计和治疗

本研究设计是为期两周的多中心、双臂前瞻性试验，在35个医疗中心开展。患者被分配到以下五个组之一：（1）骨通贴膏组；（2）口服选择性COX-2抑制剂（SCI）组；（3）口服非选择性COX-2抑制剂（NSCI）组；（4）骨通贴膏+SCI组；（5）骨通贴膏+NSCI组。GTP、SCI、NSCI、GTP + SCI和GTP + NSCI组中诊断为KOA的患者分别有700人、321人、379人、365人和323人（图3）。

图3.患者入组情况。

2

研究评估

第1至第4次访视分别安排在第-1±1天、第3±1天、第7±2天和第14±3天（图4）。

图4.随访时间及随访内容。

3

疗效评估

主要疗效评估指标为VAS疼痛评分。次要疗效评估指标如下：（1）疼痛缓解时间，为治疗后相对于治疗前疼痛缓解达到50%的时间点；（2）消失疼痛时间，为治疗后相对于治疗前疼痛缓解达到100%的时间点；（3）关节活动度复常时间，为治疗后关节运动不受疼痛限制的时间点；（4）使用EQ-5D和EQ-VAS测量行动能力、自我护理、日常活动、疼痛或不适、焦虑或抑郁以及整体健康状况。

4

安全性评估

记录在研究期间发生的所有不良事件、采取的措施以及恢复情况。在出现接触性皮炎的情况下，患者根据VAS评分标准对其瘙痒程度进行评价，从0（无瘙痒）到100（难以忍受的瘙痒）。

5

统计分析

使用Kolmogorov-Smirnov检验估计数据分布。非正态分布的数据以中位数（Q1，Q3）表示，使用Kruskal-Wallis检验确定不同组之间的差异性。分类数据使用卡方检验表示为百分比，并进行比较。线性回归分析用于评估治疗、年龄、身高、既往病史、关节疼痛类型、体格检查和治疗前VAS和EQ-VAS疼痛评分之间的相关性。引用的p值为双侧检验，p值< 0.05被认为具有统计学意义。

研究结果

1

VAS疼痛评分：骨通贴膏有效减低膝骨关节炎患者VAS疼痛评分，疗效与NSAIDs相当

本研究显示GTP组与GTP + SCI组以及GTP + NSCI组与NSCI组在治疗膝骨关节炎中具有相似的疗效。患有心血管、胃肠道等合并症的膝骨关节炎患者口服NSAIDs更容易出现副作用，其发生率随着NSAIDs的使用时间延长将逐渐增加，且有合并症患者VAS疼痛评分的改善程度较没有合并症的患者差。总体而言，GTP是减轻膝骨关节炎患者疼痛的一种选择性治疗方法，特别是对于那些有合并症的患者（表1）。

表1. VAS疼痛评分的线性回归分析。

2

疼痛消失时间：骨通贴膏组与NSAIDs组关节疼消失率和疼痛消失时间（7-8）天相当

在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI和GTP + NSCI组中，关节痛消失的患者人数分别为374（53.4%）、160（49.8%）、192（52.6%）、277（73.1%）以及225（69.7%）。GTP、SCI和GTP + SCI组间无显著统计学差异，且GTP组和GTP+SCI组疼痛消失的时间（8.0天）与SCI(7.5天)、NSCI和GTP+NSCI组（7.0天）无统计学差异，五组关节痛消失的时间相当（图5a，表2）。

3

疼痛缓解时间：骨通贴膏单用疼痛缓解天数为6天，与NSAIDs相当

在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI以及GTP + NSCI组中，关节痛减轻的患者人数分别为607（86.7%）、275（85.7%）、326（89.3%）、349（92.1%）以及296（91.6%）。GTP和GTP+SCI组缓解关节痛的时间（6.0天）与SCI、NSCI和GTP+NSCI组的（平均5.0天）时间虽然有统计学差异，但缓解天数相当（图5b，表2）。

4

关节活动度复常时间：骨通贴膏单用关节活动度的复常时间是4天，与NSAIDs组疗效相当

在GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI以及GTP + NSCI组中，关节活动度复常的患者人数分别为583（83.3%）、245（76.3%）、302（82.7%）、334（88.1%）和277（85.8%）（表2），关节活动度复常的时间分别为4、4、4、4和5天（图5c）。结果表明：单用GTP或NSAIDs在改善膝关节活动度方面的疗效相当，且联合应用GTP+NSAIDs未能发挥更好效果。

图5.关节疼痛消失时间（a），关节疼痛缓解时间（b）和关节活动度复常时间（c）。

表2. 关节疼痛消失、缓解时间和关节活动度复常时间。

此外，反对联合应用GTP+NSAIDs的另一证据是GTP + NSAIDs组的NSAIDs使用剂量和治疗时间较NSAIDs组更高和更长。

5

患者健康状况变化情况：骨通贴膏组在改善患者整体健康状态方面优于NSAIDs组

EQ-VAS疼痛评分方面，所有患者的总体健康状况在治疗后均有显著改善（p <0.0001）。GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI和GTP + NSCI组的EQ-VAS疼痛评分增加值分别为10.0 (5.0, 18.8)、10.0 (6.0, 19.0)、12.0 (5.0, 20.0)、10.0 (5.0, 16.0) 和 10.0 (5.0, 16.0)。

EQ-5D-3L方面，所有患者较治疗前均有显著改善 (p <0.001)（图 6）。如在 GTP、SCI、GTP + SCI、NSCI 和 GTP + NSCI 组中，极度痛苦或不适的患者比例从治疗前到治疗后均显著降低（分别由7.1%降至0.1%（98.6%），11.3%降至0.6%（94.7%），15.0%降至0.3%（98.0%），12.9%降至0.3%（97.7%），11.5%降至0.0%（100%））（图6）。结果表明，GTP在改善患者整体健康状态方面优于NSAIDs。

图6. 患者治疗前（Baseline）与治疗后（Last visit）EQ-5D-3L各维度功能水平比较。

6

不良事件发生情况：骨通贴膏单独使用或与NSAIDs联用都具有较好的安全性

使用NSAIDs的一个最重要的关注点是胃肠道不良事件的风险，据报道，这是NSAIDs中断使用的主要原因之一。在本研究中，GTP相对于NSAIDs具有更好的胃肠道耐受性，并且与NSAIDs联合使用时，胃肠道障碍的发生率较低。此外，GTP组的接触性皮炎发生率较低（2.3%），与NSCI联合使用时发生率也较低（1.5%）（表3）。

表3. 各治疗组的不良事件发生情况。

研究结论

本研究表明，骨通贴膏或NSAIDs在减轻膝关节疼痛和改善患者生活质量方面具有良好效果。骨通贴膏单独使用具有良好的胃肠道耐受性，并且接触性皮炎的发生率较低。骨通贴膏和NSAIDs治疗膝骨关节炎的效果相当，均可以单独应用。特别是对于老年、虚弱、有心血管和胃肠道合并症的患者，骨通贴膏是更好的选择。