复旦大学涂涛课题组Chem Catalysis：咪唑碳酸盐助力实现二氧化碳参与的钌催化烯烃氢胺甲基化反应

导语

氢胺甲基化（HAM）反应因其原子利用率高、产品应用范围广以及巨大的产业应用价值而备受科研和企业的关注。该反应通常使用剧毒易燃的一氧化碳（CO）作为C1源，显著增加了产业化过程的风险因素。从理论上讲，如果使用无毒、廉价且储量丰富的二氧化碳（CO2）替代CO，将使该反应更加绿色环保，也更符合“碳中和”的理念。然而，使用CO2和氢气来替代合成气以实现烯烃的HAM反应具有极大的挑战性，主要是因为热力学上稳定且动力学上惰性的CO2通常难以活化。此外，该反应包括三个连续的串联步骤：逆水煤气转化（RWGS）、烯烃的氢甲酰化以及随后的醛还原胺化反应，从而生成目标产物胺。鉴于RWGS是一个热力学不利的吸热反应，CO2通常只能在高温高压条件下转化为CO和水。另外，多步串联反应通常会导致后续反应的转化率降低，因此使用单一催化剂来完成这一串联催化转化在目前看来是十分挑战的。

复旦大学涂涛课题组近年来利用氮杂环卡宾铑配位聚合物作为高效的固体分子催化剂，实现了烯烃与CO的选择性HAM反应，反应具有底物范围广、产率高、选择性好和催化剂可循环使用等优点（Green Chem.2023, 25, 1368–1379）。还利用氮杂环卡宾铱固体分子催化剂实现了胺与CO2和H2的N-甲酰化反应（Chem. Asian J.2018, 13, 3018–3021），在这个反应过程中，由于“质子接力”的机制，CO2和H2很容易生成中间体甲酸，从而使得CO2的N-甲酰化反应具有良好的产率和选择性（Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 4125–4132）。基于前期工作基础，考虑到NHC-CO2加合物可以被用于吸附和活化CO2，本文以氮杂环卡宾钌（NHC-Ru）配位聚合物作为固体分子催化剂，利用咪唑碳酸盐（NHC-CO2加合物）作为CO2活化的关键共催化剂，实现了CO2参与烯烃的直接HAM反应。反应适用于多种烯烃和胺，可很好的兼容羟基和酰胺等敏感官能团（产率高达98%），而且该固体分子催化剂可循环利用8次而没有催化活性和选择性的显著下降，显示出良好的产业化应用前景。该成果近期发表于Chem Catalysis（DOI: 10.1016/j.checat.2023.100787）上。

前沿科研成果

咪唑碳酸盐助力实现二氧化碳参与的钌催化烯烃氢胺甲基化反应

本文亮点：

实现了二氧化碳参与的钌催化烯烃氢胺甲基化反应，产率高达98%及1.8x104 的TON；

固体分子催化剂能够循环使用10次以上，没有明显活性和选择性的下降；

NHC-CO2有利于活化CO2转化为CO，进而实现了CO2参与的烯烃HAM反应。

作者选择α-甲基苯乙烯9a、胺10a和二氧化碳的HAM反应作为模型反应，以甲醇为溶剂进行反应条件的优化。结果表明相较于相应的均相化合物和其它金属固体分子催化剂，氮杂环卡宾钌固体分子催化剂在二氧化碳参与的烯烃HAM反应中显示出一定的催化活性。鉴于氮杂环卡宾与二氧化碳的加合物（NHC-CO2）可作为活化CO2的助催化剂，因此作者仍希望使用氮杂环卡宾钌配位聚合物5a作为固体分子催化剂，在最优的反应条件下，筛选了不同的NHC-CO2加合物8a-8d对转化性能的提升情况。结果表明BenzIm-CO2（8c）效果最好（图1）。此外，将固体分子催化剂5a的催化量降低到20 ppm，在优化的反应条件下反应七天可以实现高达1.8×104的TON。

图文解析：

图1. 催化剂的筛选（来源：Chem Catalysis）

该催化体系表现出优异的底物普适性，对于各类吸电子、给电子、不同位阻大小、敏感基团以及杂环底物均能以较高的产率转化为相应的胺产物。值得注意的是，当烯烃底物中存在两个双键时，反应的区域选择性相对较好。例如，以柠檬烯（9p）为起始原料，结果以中等产率得到了相应的胺产物10p（63%），这一现象就证明该催化体系更加倾向于与位阻较小的环外端烯发生反应，对于位阻较大的环内双键仍然保留了下来可进一步进行其它转化。此外，新开发的催化体系能够很好地兼容杂环底物，如二氢吡喃（9q）能够以良好的产率转化得到了相应的胺11q（74%）。该方法同样适用于烯烃的双HAM反应，当双烯1,7-辛二烯（9r）作为底物参与反应时，仍然以良好的产率和选择性（l/b）生成了相应的二胺（11r）（86%，82/18）。该催化体系也可以很好地兼容各类脂肪胺，当1-苯基哌嗪及其衍生物10p和10q作为底物，可顺利生成相应的产物胺12p和12q，其产率分别为79%和54%。杂环取代的哌嗪10r也可在标准反应条件下发生HAM反应，结果以86%的产率得到了杂环哌嗪胺类衍生物12r。

图2.烯烃和胺的底物筛选（来源：Chem Catalysis）

考虑到固体分子催化剂5a在常见有机溶剂和水中不溶，只能通过红外光谱(FT-IR)、扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、能量色散X射线谱（EDX）、高角环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）、X射线光电子能谱（XPS）、粉末X-射线衍射（PXRD）、固体核磁碳谱、热重分析（TGA）、元素分析等固体分析技术来表征其结构和组成。结果表明这些氮杂环卡宾钌自负载催化剂（5a和5b）具有图1所示的结构，可以看作一类固体单分散催化剂。随后，作者对其回收及重复催化性能进行了进一步考察。研究发现只需通过简单的离心、过滤及乙酸乙酯、水和甲醇依次洗涤即可定量进行回收固体催化剂。回收的固体分子催化剂无需进行任何额外的活化处理，便可直接用于下一次催化循环。实验表明固体分子催化剂5a可以循环使用8次以上，其反应活性和选择性并没有显著的下降（图3I）。新制备和回收的固体分子催化剂5a在SEM、TEM、EDX-mapping和HAADF-STEM图谱中发现几乎相同的无定型的形貌，其中配位聚合物中的钌原子仍然呈原子级分散（图3A-3G）。为了探究循环后的固体分子催化剂5a中金属中心的化学环境是否发生变化，作者对回收的固体分子催化剂进行了X射线光电子能谱（XPS）测试。结果表明金属中心钌的价态仍然是+2价，这也表明配位聚合物5a中金属中心钌的化学环境在反应前后没有发生明显改变，在反应催化转化过程中是一类高效稳定的固体分子催化剂（图3H）。

图3.循环后催化剂的研究（来源：Chem Catalysis）

为了进一步探究氮杂环卡宾钌固体分子催化剂催化CO2参与的烯烃HAM反应的机理，特别是咪唑碳酸盐在CO2活化过程中的作用，作者进一步开展了一系列控制实验（图4）。鉴于CO2活化后可能生成CO或HCOOH两种中间产物，作者采用气相GC-MS和核磁共振氢谱对反应混合物进行了监测。首先，在不含烯烃和胺的标准反应条件下（在MeOH中160℃反应48小时），当加入固体分子催化剂5a和BenzIm-CO2（8c）时，无论有无CO2和H2参与，反应都只能检测到CO，而不能检测到甲酸的生成。其次，加入H2而不添加CO2的条件下，加入或不加入固体分子催化剂5a，BenzIm-CO2（8c）可以直接生成少量CO（44 ppm vs 36 ppm，图4，entries 1和2）。当有CO2参与反应时，反应体系监测到大量CO生成（分别为1402、1612和2603 ppm）（图4，entries 3，4和7），这些结果都表明固体分子催化剂确实加速了BenzIm-CO2（8c）或CO2转化为CO。值得关注的是，CO的释放量随着BenzIm-CO2（8c）用量的增加而增加（3468 ppm，图4，entry 5）。随后将催化量降低至1 mol%，一氧化碳的量也随之降低（1794 ppm，图4，entry 6）。

图4. NHC-CO2加合物对二氧化碳参与的烯烃氢胺甲基化反应的影响（来源：Chem Catalysis）

虽然在反应体系中没有检测到游离的甲酸，但是为了进一步验证生成的甲酸是否作为中间体参与反应而被消耗了，作者在相同的反应条件下，用HCOOH代替CO2和H2进行氢甲酰化反应时并没有检测到醛的生成（图5A）。当反应混合物中加入N-甲基苯胺参与反应时，只检测到7%产率的胺11a（图5A）。此外，在没有BenzIm-CO2（8c）参与的情况下，没有发生HAM反应（图5A）。可能是由于生成的甲酸容易与咪唑碳酸盐反应生成甲酸咪唑盐或在该反应体系中生成的甲酸会进一步被分解为二氧化碳和氢气，因此在反应体系中未检测到甲酸的产生。基于上述实验，作者推测CO2氢化生成CO是两种途径中的关键步骤，也可以认为是串联转化的决速步骤。此外，在不添加胺的情况下，在相同的反应条件下，α-甲基苯乙烯（9a）经氢甲酰化反应可生成少量的醛（通过1H NMR谱证实产率为13%），这就进一步证实醛产物是二氧化碳参与的HAM反应的关键中间体（图5B）。在没有BenzIm-CO2（8c）参与的情况下，利用CO代替CO2，该反应可以以64%的产率生成相应的醛（图5B）。值得注意的是，生成的醛中间体（2.0 mmol），N-甲基苯胺10a（1.0 mmol），固体分子催化剂5a（2 mol %），在3 mL MeOH中，160℃，40 bar H2的反应条件下搅拌48小时，胺11a的产率可达到83%（图5C）。以上结果共同证明了该反应可能经历CO2–CO–醛–胺的途径。

图5. 中间体捕获的控制实验（来源：Chem Catalysis）

同时，作者还对CO2参与烯烃HAM反应的活性物种进行了研究。在10 bar混合气（CO2: H2 = 1 : 1）条件下，在MeOH中加入10个当量KOH和相应的均相氮杂环卡宾钌催化剂4并90°C反应1.0 h。反应结束后，将反应混合物在真空中干燥，得到的残渣溶于CD3CN并进行1H NMR检测，结果观察到了Ru-H化合物信号（-10.29 ppm）。根据之前报道的研究证实了该活性物种是NHC-Ru(II)-H中间体B。高分辨质谱（HR-MS）分析反应混合物的甲醇提取物，发现了五配位的NHC-Ru(II)-H中间体B（m/z：449.0543）对应的信号峰（图6A），另外，也发现了四配位的NHC-Ru(II)-H中间体B-CO（m/z：421.0572）对应的信号峰（图6B）。

根据上述控制实验并结合以往的报道，作者提出了一种可能的反应机理。首先，在氮杂环卡宾钌催化剂4和BenzIm-CO2（8c）存在的条件下，经过反向水煤气转化（RWGS）反应可将CO2催化转化为CO。BenzIm-CO2（8c）与H2反应生成游离的NHC和CO，然后CO2进一步与游离的NHC配体结合，生成BenzIm-CO2加合物（8c）并完成这一活化催化循环。在加氢步骤中生成的甲酸容易与咪唑碳酸盐（8f）反应生成甲酸咪唑盐（8g）（图6C-III），也可能分解为CO2和氢气。有趣的是，如果在反应体系中产生额外的水，则会观察到从BenzIm-CO2（8c）到[BenzIm][HCO3]（8f）的平衡移动（图6C-I）。生成的CO无需进一步纯化，可直接继续参与后续反应。在高压CO气氛下，双氮杂环卡宾钌分子催化剂4发生羰基交换生成中间体A，A进一步插入双氢分子，形成关键的NHC-Ru(II)-H物种B，随后B与烯烃配位后生成关键中间体C。然后，烯烃有两种可能的位置与钌氢物种加成生成中间体D，这也是形成l/b异构体的关键。随后，中间体D可与CO2转化得到的CO分子配位形成钌烷基物种E。中间体E再与配位的一氧化碳发生插入反应生成钌酰基物种F。随后，中间体F进一步加氢生成氢甲酰化醛产物G，并重生关键的NHC-Ru(II)-H中间体B。生成的醛G再与胺缩合生成相应的亚胺中间体H，它可与物种B重新配位，形成另一个关键中间体I。最后，中间体I与氢气反应得到最终胺产物J，并重生钌氢物种B，从而完成串联催化循环（图6D）。

图6. 机理研究（来源：Chem Catalysis）

总结与展望：本文设计了一维氮杂环卡宾钌自负载型固体分子催化剂，利用咪唑碳酸盐作为CO2活化的共催化剂，实现了CO2参与的烯烃的直接氢胺甲基化反应，即使烯烃、胺等底物具有羟基或酰胺等敏感官能团，也能取得高达98%的产率。机理研究表明咪唑碳酸盐可以有效催化CO2转化为CO，成为CO2活化的关键。这类氮杂环卡宾钌固体分子催化剂可重复使用8次，其催化活性和选择性没有明显下降，为CO2氢胺甲基化反应的工业应用奠定了基础。

该工作近期发表在Cell出版社期刊Chem Catalysis上（Chem Catal.2023, 3, 100787, doi.org/10.1016/j.checat.2023.100787），复旦大学涂涛教授为本篇工作通讯作者，复旦大学博士研究生钱春和上海交通大学郑庆舒博士为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金和复旦大学化学系的资助。

课题组简介

课题组研究主要集中在功能导向的金属有机化合物的设计合成、组装及其催化、识别研究。一方面针对生物质资源小分子及CO2的绿色高效转化中存在的问题，设计合成高效、高选择性的新型氮杂环卡宾金属催化剂，并进一步利用自负载、超交联等策略，实现优势均相催化剂的固载制备了配位聚合物、多孔有机金属聚合物（POMPs）等材料，实现了多类生物质、烃类及CO2等资源小分子的绿色高效转化。另一方面，基于含金属氮杂环卡宾、三联吡啶等简单小分子化（络）合物，构筑超分子、高分子凝胶等软物质材料，并应用于催化、识别、发光、分子器件等方面。

教授简介

涂涛，复旦大学化学系教授。2003年于中国科学院上海有机化学所获得博士学位，师从我国著名有机化学家戴立信院士。2003年至2005年，在加拿大蒙特利尔大学化学系从事博士后研究，合作导师为James D. Wuest教授。2005年至2009年，在德国波恩大学工作，担任助理研究员，期间获得洪堡资助。2009年起就职于复旦大学化学系。已承担和参与国家重点研发专项子课题一项，国际合作项目一项，国家自然科学基金委面上项目及上海市项目多项，获得上海市青年科技启明星、曙光学者、浦江人才及Thieme Chemistry Journal Award等奖项。目前任Chinese Chemical Letters副主编、Green Synthesis and Catalysis执行副主编。在Angew. Chem.、Adv. Mater.、Acc. Chem. Res.、ACS Catal.、Green. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表SCI论文百余篇，申请和授权专利20余项。

邀稿

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