挑战经典！非主流模式的细胞质分裂周期

撰文 | 咸姐

真核细胞的分裂准备需要广泛的细胞重组，涉及到细胞骨架成分、染色质和细胞器。细胞结构的这些剧烈变化确保了染色体的适当分离和细胞器的遗传。有丝分裂进入时发生的形态改变与细胞周期密切协调，细胞周期是一系列导致有丝分裂的事件，如中心体复制、基因组复制、染色体浓缩和纺锤体形成，然后是细胞胞质分裂。主流模型表示，细胞周期蛋白依赖性激酶1（Cdk1）活性和/或对底物亲和力水平的升高触发了这些事件【1】。然而，最近的研究表明，一些细胞周期事件可以独立于Cdk1的活性而发生【2】。细胞质分裂被认为是核分裂的后续，即使在没有DNA复制的情况下分裂的细胞也是如此，因为尽管遗传物质减少，它们的细胞核仍在分裂。触发细胞质分裂的信号被认为是细胞周期激酶和纺锤体形成的有丝分裂调节，因为它们被认为在时空上控制细胞分裂凹陷带【3】，然而它们对细胞质分裂的贡献大小目前尚不清楚。

2023年10月12日，来自美国加州大学的Mustafa G. Aydogan团队在Cell上在线发表题为Cytoplasmic division cycles without the nucleus or mitotic CDK/cyclin complexes的文章，在果蝇的胚胎分裂周期中发现，与目前主流模型所阐述的观点不同，细胞质可以独立于细胞核和主要的CDK/细胞周期蛋白复合物进行分裂。Cdk1通常会减缓细胞质分裂周期，使其与核分裂结合，而当两者解偶联时，细胞质则在有丝分裂进入和纺锤体形成之前开始分裂，提示这种自主的细胞质分裂可能通过使有丝分裂延迟的细胞核能够从囊胚层中挤出而赋予生理优势，从而在形态发生开始时保存基因组的完整性。

由于人们可以在囊胚层中同步跟踪细胞周期，果蝇胚胎的细胞周期无疑是研究细胞质分裂触发机制的极具价值的系统。普遍观点认为，在果蝇的发育过程中，细胞核和细胞质分裂在时间上是耦合的，以协调的方式发生。本文研究人员利用表达His2(Av)-(m)RFP（细胞核）和MRLC-GFP（肌球蛋白调节轻链）的胚胎证实了这种情况，但是，有趣的是，在某些情况下，研究人员观察到视野中细胞核数量与相关细胞质区室之间存在不匹配。相当一部分细胞质区室在囊胚层有丝分裂进入前开始等距分裂，这些早期分裂发生在核膜破裂 (NEB) 之前的S期中期。实验结果表明，果蝇胚胎的早期细胞质分裂具有正常细胞分裂的特征，但可以在有丝分裂进入和核分裂之前同步发生。更有甚者，研究人员发现了一些罕见的细胞质区室，它们没有细胞核，但看起来完好无损，包含细胞器，能够进行几轮细胞质分裂，由此表明，在没有细胞核的情况下，果蝇胚胎的细胞质分裂也可发生。

CDK/细胞周期蛋白（cyclin）复合体被认为是细胞周期的主时钟，研究人员随后测试了细胞质分裂是否受CDK系统的调节，结果显示间期细胞质分裂与CDK/cyclin系统解耦。同时，研究显示，在早期停滞的胚胎中，即使没有任何囊胚核，细胞质也可以区隔化，而且要正常囊胚层一样，其细胞质隔室也被质膜包裹。研究人员还观察到Cdk1活性的振荡与发育中的胚胎细胞周期同步，但在停滞胚胎中，没有与自主细胞质分裂相关的Cdk1活性振荡，表明CDK/cyclin复合体确实停止了。此外，研究人员发现，在相应的囊胚阶段，细胞质分裂周期比核分裂周期快，有丝分裂CDK/cyclin通常会减慢细胞质分裂周期，使其与核分裂相结合，而当两者解偶联时，细胞质在有丝分裂前开始分裂。进一步实验结果显示，细胞质分裂周期可能受到翻译后机制的调节，而不像CDK/cyclin复合体那样在每个核周期都需要细胞周期蛋白的重新合成。由此表明，细胞质可以在没有细胞核的情况下进行区室化和分裂，即使在无核条件下，也可以自主维持有丝分裂CDK/cyclin复合物的周期性分裂。

随后，研究人员对细胞质分裂信号的调节进行了深入探索，结果发现在发育中的果蝇胚胎中，中心体既不是触发细胞质分裂的必要条件，也不是充分条件，细胞质周期可以根据可用性而利用不同的微管（MT）组织因子来传递其分裂线索。在CDK/cyclin具有活性且存着有丝分裂的MT组织因子（如有丝分裂和中央纺锤体）的发育中的胚胎中，细胞质分裂可以在没有中心体的情况下发生。相反，当CDK/cyclin不活跃且有丝分裂MT来源不可用时，中心体对维持自主细胞质分裂周期至关重要。与此同时，研究人员还发现，早期果蝇胚胎的细胞质区室可以独立于肌动蛋白的肌球蛋白II的收缩性而形成，并传递其分裂信号。基于肌球蛋白II的收缩性似乎是促进细胞质分裂速度的结构成分，以保持与细胞核分裂的同步性。

最后，为了探索自主细胞质分裂的生理相关性，研究人员分析了早期细胞质分裂与它们相关的细胞核分裂状态，发现了一种新的胚层质量控制机制的可能性，其中有丝分裂延迟细胞核可能通过自主分裂细胞质区室而被挤压出来。该假设包含两个主要预测：1）由于延迟的细胞核消除与较慢的NEB和核分裂失败有关，降低Cdk1活性将更频繁地触发局部有丝分裂延迟。由于肌球蛋白的皮层定位通常受到高Cdk1活性的抑制，这也可以解释为什么包裹有丝分裂延迟核的细胞质区室可以早期分裂并产生更深的分裂沟；2）在完全没有细胞质隔室的情况下，延迟的细胞核将不再被挤出。通过实验，研究人员验证了这两个预测，证明自主细胞质分裂可能有助于从囊胚层中挤出有丝分裂延迟的细胞核。

细胞生物学的主流模型认为，细胞核和有丝分裂的CDK/cyclin复合物为细胞质分裂提供了必要的时空线索，而本文的研究发现细胞质可以在没有细胞核或有丝分裂CDK/cyclin活性的情况下进行重复区隔和分裂，证明细胞质分裂可以根据分裂线索在细胞周期中出现的时间利用不同的MT组织因子，并揭示了细胞质的自主分裂带来的可能生理优势，这无疑是对那些长期观点的挑战，也拓宽了人们对细胞分裂的认识。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.010

制版人：十一

参考文献

1.Champion, L., Linder, M.I., and Kutay, U. (2017). Cellular reorganization during mitotic entry. Trends Cell Biol. 27, 26–41.

2.Mofatteh, M., et al. (2021). Autonomous clocks that regulate organelle biogenesis, cytoskeletal organization, and intracellular dynamics. eLife 10, e72104.

3.Pollard, T.D., and O’Shaughnessy, B. (2019). Molecular mechanism of cytokinesis. Annu. Rev. Biochem. 88, 661–689.