合胞病毒“被重新看见”，婴幼儿疫苗研发面临这些挑战

与去年相比，多种呼吸道疾病流行已逐渐恢复到新冠大流行之前的季节性流行状态。但从新冠暴发到去年多种呼吸道疾病叠加、交替和反季节流行，一些被长期忽视的呼吸道疾病，成为传染病防控“补短板”的焦点。

其中，呼吸道合胞病毒（RSV，下称“合胞病毒”）正是一种“被重新看见”的病原体。世界卫生组织近期发文称，作为全球流感监测与应对系统扩大后的一部分，将推进合胞病毒监测和疾病负担研究。

中国是合胞病毒感染的疾病高负担国家。第一财经近日了解到，去年12月份以来，国家疾病预防控制局在全国布局了包括合胞病毒在内的呼吸道多病原综合监测试点工作，但截止到目前还没有真正覆盖全国层面的实时监测系统。

监测之外，合胞病毒防控另一个绕不开的话题就是如何预防。

迄今中国内地尚未有合胞病毒预防疫苗获批上市。近年来，全球针对老年人的合胞病毒疫苗研发竞速，但婴幼儿用合胞病毒疫苗研发和使用还面临多重挑战。2023年12月，首个针对所有婴儿的呼吸道合胞病毒预防产品乐唯初（尼塞韦单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局批准上市。不过作为一款预防用生物制剂，如何定价、是否需要医生处方、能否下沉社区等，这些问题依然待解。

合胞病毒监测工作加速推进

“目前，合胞病毒感染呈散发模式，并未如去年一样出现非流行季的集中暴发。”上海某三级医院儿童医生告诉第一财经。

合胞病毒是引起婴幼儿下呼吸道感染的重要病原体之一，也是引起儿童死亡的重要因素。一项新冠疫情前开展的研究显示，中国5岁以下儿童合胞病毒急性下呼吸道感染住院人数为62万~95万，占全球的17%~24%，位居全球第二，每50名5岁以下合胞病毒相关呼吸系统疾病住院患儿中就有1名死亡。

通常来看，合胞病毒感染高峰出现在11~12月，但去年4~5月份出现了该病毒反季节流行。国家卫健委曾在去年5月底召开的一场新闻发布会上透露，彼时，通过临床观察，排在儿童呼吸道感染第一位的即是呼吸道合胞病毒感染。

新冠大流行结束后的第二年，在前述医生看来，合胞病毒逐渐恢复新冠前的季节性流行特征。但在当下春夏交替之际，间或也会看见地方疾控或者医院发文提示合胞病毒感染风险，一方面是因为合胞病毒感染全年均可发病，另一方面也与检测和监测加强有关。

“新冠大流行以后，各级医疗机构都加强了病原诊断，特别是分子诊断。现在的分子诊断，比如实时荧光PCR（聚合酶链式反应）法，具有高敏感性和高特异性。”首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所感染与病毒研究室主任谢正德在接受第一财采访时表示。

病原诊断能力的提升，一方面有助于病人，尤其是住院病人的治疗；另一方面，也为大数据监测工作打下基础。

在中国，合胞病毒没有纳入法定报告传染病，少数地区基于流感监测平台开展了合胞病毒监测，但迄今还没有全国实时的监测系统。

谢正德透露，现在国家卫健委正在组织一个合胞病毒监测系统，这个监测系统目前主要为哨点监测。“政府正在做这方面的工作，将来可能还会扩大监测（例如：监测能力和公众知晓度），比如在医院开展检测后，可以利用大数据，使整个社会层面都了解合胞病毒的感染情况、住院情况。”

在4月下旬召开的“2024全国疫苗与健康大会”上，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员张燕提出，对于合胞病毒的防控来说，监测“特别关键、特别重要”。

纵观国内外合胞病毒感染监测相关进展，张燕指出，大多数低收入和中等收入的国家都缺乏合胞病毒监测网络。有些发达国家监测工作开展得比较早，监测体系也相对比较完善。此外，在已建立呼吸道合胞病毒感染监测体系的国家中，只有少数国家把合胞病毒作为法定报告的传染病进行上报，比如丹麦、爱尔兰、日本、韩国、澳大利亚等。

张燕介绍说，世界卫生组织在流感监测网络的基础上开展了合胞病毒的试点监测工作。从2016年开始至今已纳入20多个国家。这样的监测具有多方面目的和意义：可以提高不同国家和地区对合胞病毒的认识，通过他们各自开展的调查研究，确定这些国家和地区合胞病毒流行季节，进一步明确合胞病毒年龄分布，在年龄<2岁的人群中确定重症合胞病毒感染的高危人群，以及本地区流行病毒的变异特征；进而为下一步对合胞病毒的防控提供科学数据支持，也能够为各个国家研发疫苗、单抗或者引进国外已上市的疫苗和单抗提供参考。

加强监测对于判断合胞病毒流行性特征变化情况也有重要意义。

一篇近日发表在《柳叶刀-全球健康》（The Lancet Global Health）上的中国合胞病毒相关研究文章提到，最近多国研究表明，目前合胞病毒的感染性流行特征已逐渐恢复到大流行前的正常状态，然而，不能排除在未来3~5年内合胞病毒季节性将继续表现出与大流行前时期不同的可能性。因此，需要在中国以及其他国家建立合胞病毒监测，以监测未来合胞病毒的流行变化。

三款预防用产品中国可及吗

“最近这些年，正在不断研发和攻克过去迟迟研发不成功的疫苗，同时推动通过其它免疫保护方式来解决它，比如合胞病毒就是这样——除了疫苗研发有了比较明显的进展，也有长效的抗体产品可以进行一个阶段的保护，特别是在儿童生病早期实施保护。”中华预防医学会副会长兼秘书长冯子健在前述论坛上说。

2023年5月，全球首款合胞病毒疫苗——葛兰素史克（GSK）的“Arexvy”在美获批上市，用于老年人群体预防合胞病毒感染导致的下呼吸道疾病。不到一个月时间里，辉瑞的合胞病毒疫苗也获批准，并在当年8月将适用人群从“60岁及以上人群”扩展至“妊娠32~36周孕妇”，以保护新生儿免受合胞病毒感染。

这是目前全球已上市的两款合胞病毒疫苗产品，其中，Arexvy于去年3月提交了在中国的临床试验申请。不过，目前这两款产品均未在中国上市。

国内合胞病毒预防类产品也并非空白。2023年末，前述呼吸道合胞病毒长效单克隆抗体尼塞韦（Nirsevimab）获得国家药品监督管理局管理局批准，这是中国目前唯一获批的用于预防婴儿合胞病毒感染的免疫产品，预计于2024~2025年合胞病毒感染季在中国上市。

不过，该款预防用单抗上市后，产品可及性受到我国生物制品管理方式的制约。

疫苗和单克隆抗体的作用机理不同。简单来说，疫苗属于抗原，作用是刺激机体产生免疫力，以起到预防作用，这是一种主动免疫；而直接输入抗体属于被动免疫，可使机体立即获得免疫力，但通常维持时间较短，一般用于治疗或在特殊情况下用于紧急预防。

作为一种非疫苗类的被动免疫制剂，依据现行生物制品注册分类，属于治疗用生物制品而非预防用生物制品。治疗用生物制品从监管上纳入到药监的监管体系，从使用上需在医疗机构由临床医生处方后使用。

“现在的麻烦就在于这类预防用抗体产品，既具有治疗性生物制品的功能，也具有预防性生物制品的功能。两个功能都具备，这个是当时在做生物制品注册分类时，没有考虑到的情况，是对监管的挑战。”北京大学医学人文学院副院长王岳告诉第一财经。

王岳认为，对于预防用单抗，卫健部门和疾控部门都具备相应的接种能力和管理能力，但二者在接种的便利性上具有较大差别。预防用产品需要尽可能地提高感染潜在人群接种疫苗的便利性和方便性。“疫苗往往都是批量性或者群体性的接种，而到医院看病，是一对一的处方行为。从这个角度来说，如果单纯由医疗机构来为潜在的感染者开展接种，确实不太方便。”

清华大学第一附属医院预防保健科副主任医师刘兆秋在接受第一财经采访时也表示，要想让更多孩子接种合胞病毒预防用单抗，应将其纳入疾控系统管理，让社区的预防接种门诊具备使用条件。

社区可及，除了能够提高接种的便利性，刘兆秋还提到了另外两点原因：其一，无论是疫苗还是预防用单抗，接种环境内都应是健康人群，医院使用会增加健康宝宝交叉感染的风险；其二，临床儿科医生存在一定人力不足的情况，其精力和能力应该用于患者的疾病治疗上，而不应该额外再给他们增大压力。

婴幼儿用合胞病毒疫苗研发面临挑战

在没有疫苗的情况下，使用单克隆抗体作为被动免疫对于高危婴幼儿人群已被证明是有效的。但接种便利性之外，接种成本也一定程度上限制了此类预防用产品在我国应用范围。目前，前述抗体产品国内上市价格未知，参照海外定价，有市场观点认为国内定价或超过3000元。根据该抗体产品的半衰期，需要在每个合胞病毒流行季之前进行注射。

近期，一项由复旦大学公共卫生学院牵头的研究，调查了国内普通大众对合胞病毒的认知和对合胞病毒疫苗的态度。研究显示，关于合胞病毒疫苗的可接受价格范围，有60.01%的人认为低于200元（28美元）的价格是可以接受的，而只有2.81%的人认为低于3000元（417美元）的价格是可以接受的。

另一种为婴儿提供被动免疫保护方法是母体免疫。在目前全球已上市的两款疫苗中，其中前述由辉瑞研发的疫苗已扩展用于妊娠32~36周孕妇，被证明能预防出生至6个月婴儿因合胞病毒引起的下呼吸道疾病和严重下呼吸道疾病。

从全球研发趋势上来看，尽管合胞病毒疫苗研发已在全球范围内驶入快车道，国内“入局”企业也不在少数，但总体来看，研发产品多指向成人易感和高风险人群。

根据ClinicalTrials数据库，截至2023年9月，全球已有超过20款不同技术路径的合胞病毒疫苗与抗体药物研发管线陆续进入临床研究阶段。而进入三期临床的合胞病毒疫苗产品，适用人群多为老年人。

出于安全性考虑，企业要想开发直接用于新生儿身上和间接用于孕妇身上的疫苗，更具监管和伦理挑战。

即使是已上市疫苗，其针对新生儿使用的安全性也曾遭受质疑。此前，在美国FDA（食品药品监督管理局）的一场咨询会上，部分专家曾对辉瑞疫苗是否会增加孕妇的早产风险提出质疑，但最终因为获益大于风险，扩展了相关适应证。

而另一款已上市的合胞病毒疫苗，GSK曾在2022年终止了3项母体接种合胞病毒疫苗的临床试验，原因是新生儿死亡和早产风险增加。

根据Moderna官网公告，其合胞病毒疫苗产品mRNA-1345将于今年5月底前完成美国FDA的审查。但这款有望成为首款mRNA技术路线的合胞病毒疫苗产品，适用人群同样是60岁及以上的老年人。

此外，有业界观点认为，孕期疫苗接种在我国尚属于一个比较新的主题。大多数公众，甚至相当大比例的医务人员和决策者仍认为孕期是疫苗接种的绝对禁忌，这影响了相关疫苗后续在中国上市和开展临床的意愿。

以同样适用于孕妇接种的流感疫苗为例，中国疾病预防与控制中心组织有关专家编制的《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》指出，由于疫苗企业尚未获得国内妊娠期及哺乳期妇女的临床试验数据，既往我国上市的流感疫苗产品说明书将孕妇列为接种禁忌。

亦有市场观点认为，近年来，我国社会老龄化加剧，面对人口结构变化趋势，疫苗企业或将更多精力和研发优先级放在成人疫苗上。

对此，康泰生物近期在接受投资者调研时回应称，目前中国与其他发达国家相比，成人疫苗及部分儿童疫苗的接种率仍然偏低，随着民众的疫苗预防接种意识不断提升,国内疫苗市场仍有较大的提升空间。

针对合胞病毒疫苗，艾棣维欣生物制药创始人兼首席科学家王宾此前在接受第一财经采访时称，针对老年群体的合胞病毒疫苗数量将在近几年快速增多，这一细分赛道或更早进入白热化竞争阶段，相比之下，针对婴幼儿群体的合胞病毒疫苗是一个更为广阔的蓝海市场。

“5岁以下儿童感染风险极高，市场需求也最为可观，如何设计和开发出安全有效的儿童用合胞病毒疫苗是当前的重要课题，也是真正的难点所在。”王宾说。