优效、等效、还是非劣效？ ——平行对照试验类型浅析

确证性临床试验的研究目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益-风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。确证性试验中，关键假设通常需要预先定义，应能直接反映试验的主要目的，且在试验完成后得到检验。

平行对照设计是最常见的确证性临床试验设计。一般情况下，目标受试者通过随机分配至试验组或对照组，经此过程在治疗组间平衡了各种已知或未知的对疗效有影响的因素，可以认为治疗组间的比较，反映了试验治疗与对照治疗的差异。

与所有试验设计一样，平行对照设计的基本思路也可以大致分为四步：

1. 根据待解决的临床问题，确定试验目的；

2. 根据试验目的完成试验设计；

3. 根据试验目的和试验设计给出相应的统计假设；

4. 先假设后检验，针对预设的统计假设，对试验结果进行统计检验；

根据统计假设和检验的不同，可以分为优效、等效、或非劣效试验。

优效试验设计

当前期数据或临床实践总结，预期试验治疗的结果更好时，试验目的是确证试验治疗的有效性或安全性优于对照产品（标准治疗方案或安慰剂），即试验治疗的结果相对对照有明显的提高或改善（本文仅讨论高优，即疗效结果越大越好的情况，下同）。

试验设计采用优效性假设：

• 无效假设H0：试验治疗-对照治疗≤Δ

• 备择假设H1：试验治疗-对照治疗>Δ

Δ为预先设定的优效界值，可以理解为至少达到此差异则认为有临床实际意义。

对试验结果进行优效性检验，即检验试验治疗的有效性或安全性优于对照产品（标准治疗方案或安慰剂），且其差异大于预先设定的优效界值Δ。一般第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，检验时即考察试验治疗与对照治疗疗效差异的95%置信区间下限是否大于优效界值Δ，例如，图一所示，黑色线段代表试验组与对照组疗效结果差异的95%置信区间，从下至上为情况一至情况五，代表几种典型的结果。其中仅情况五满足95%置信区间下限大于Δ，即观察到情况五的结果则优效检验成功。特别的，当优效界值Δ=0，即常见的差异性检验；情况四和情况五都满足95%置信区间下限大于0 ，可以判断为优效检验成功。

（图一）

差异指标的类型由主要终点的变量类型决定，当主要终点为类似客观缓解率（ORR）、病理性完全缓解（pCR）这样的率值时，评价组间差异可以使用率差或率比；当主要终点为类似体重、血糖这样的连续变量时，评价组间差异一般使用均值差；当主要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）这样的生存终点时，评价组间差异一般使用风险比（HR）值。

经典案例

以CAMEL-sq研究为例，目标人群为晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）未经治受试者，随机分配至试验组接受卡瑞利珠单抗+化疗治疗或对照组接受安慰剂+化疗治疗；主要终点为PFS，评价卡瑞利珠单抗 VS 安慰剂的PFS的HR情况：

• 无效假设H0：卡瑞利珠单抗 VS 安慰剂的HR≥1

• 备择假设H1：卡瑞利珠单抗 VS 安慰剂的HR<1

试验设计时，根据背景资料，预期卡瑞利珠单抗相对安慰剂的HR为0.68；设计相当于优效界值Δ=0的差异性检验，第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，即要求卡瑞利珠单抗 VS 安慰剂PFS的HR的95%置信区间上限小于1；试验结果PFS的HR=0.37; 95% CI, 【0.29，0.47】由于0.47<1，优效检验成立，试验成功。

等效试验设计

当并不追求找到试验治疗与对照治疗的差异，前期数据或临床实践总结，预期试验治疗与对照治疗的结果一致时，试验目的是确证试验治疗的有效性/安全性与对照产品等同，即试验治疗的结果相对对照既不更好也不更差。

试验设计采用等效假设：

• 无效假设H0：试验治疗≠对照治疗

• 备择假设H1：-Δ<试验治疗-对照治疗<Δ

Δ为预先设定的等效界值，可以理解为差异在（- Δ ， Δ ）区间内则认为临床上可接受。

对试验结果进行等效检验，即检验试验产品的有效性或安全性与对照产品等同，即差异不超过预先设定的界值区间（- Δ ， Δ ）。一般第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，检验即要求试验治疗与对照治疗疗效差异的95%置信区间下限大于-Δ，且95%置信区间上限小于Δ，例如，图一中仅情况二满足此条件，即试验结果类似情况二时，等效检验成功。

经典案例

以酒石酸唑吡坦片人体生物等效性研究为例，该研究在健康受试者中开展，随机分配至试验组接受酒石酸唑吡坦片或对照组接受思诺思®；主要终点包括Cmax、 AUC0-t、AUC0-∞。

评价试验药 VS 已上市药的生物等效性，以Cmax为例：

• 无效假设H0：试验药 VS 已上市药的Cmax比值<0.8 或 >1.25

  备择假设H1：0.8<试验药 VS 已上市药的Cmax比值<1.25

第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，即要求试验药 VS 已上市药的Cmax比值的95%置信区间下限大于0.8，上限小于1.25；若试验结果Cmax比值=0.99; 95% CI, 【0.85，1.16】由于0.8<0.85，且1.16<1.25，则等效性成立，研究成功。

非劣效效试验设计

当前期数据或临床实践总结，预期试验治疗与对照治疗的结果基本一致，试验目的是确证试验治疗的有效性/安全性非劣于对照产品，即试验治疗的结果不会差于对照治疗。

试验设计采用非劣效假设：

• 无效假设H0：试验治疗-对照治疗≤-Δ

• 备择假设H1：试验治疗-对照治疗>-Δ

Δ为预先设定的非劣效界值，可以理解为差异大于- Δ ，则认为差异在临床可接受范围内。

一般第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，检验即要求试验治疗与对照治疗疗效差异的95%置信区间下限大于-Δ，例如，图一中情况二至情况五都满足此条件，即试验结果类似情况二至五时，非劣效检验成功；但一般情况下，成功的结果更可能类似情况三。

经典案例

以阿莫西林（Moxatag）注册临床试验为例，目标人群为链球菌感染的咽炎或扁桃体炎受试者，随机分配至试验组接受阿莫西林治疗，或对照组接受盘尼西林治疗；主要终点为细菌清除率，预期阿莫西林的细菌清除率不会差于盘尼西林。

比较的终点为两组间的细菌清除率差，非劣效界值为10%：

• 无效假设H0：阿莫西林 VS 盘尼西林的率差≤-10%

• 备择假设H1：阿莫西林 VS 盘尼西林的率差>-10%

第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，即要求阿莫西林 VS 盘尼西林的细菌清除率差的95%置信区间下限大于-10%。试验结果率差=1.6%; 95% CI, 【-5.1% ，8.2%】由于-5.1%>-10%，非劣效成立，试验成功。

优效、等效、非劣效试验设计的比较

如上文所述，图一中，类似情况二至五时非劣效成立，情况四、五时优效成立，仅情况二时等效成立，且比较各检验条件，非劣效试验最宽松，优效次之，等效试验最严格；那么是不是三种试验设计中非劣效试验最容易，等效试验最困难呢？另一方面，如果总结既往试验的情况，会发现三种试验样本量的情况一般是非劣效试验最大，优效次之，等效试验最少。

为什么会有这种看似矛盾的结果？举个例子，假如某年统计全国医院的情况，门诊病人的死亡率为万分之几，住院病人的死亡率为千分之几，而ICU病人的死亡率为百分之几；那么难道能根据这一数据判断门诊对病人最好，住院次之，而ICU最差吗？事实上，我们都知道造成这一结果的原因是病人病情的不同——最严重紧急的病人才接受ICU治疗。

同样的，在临床试验设计中，也是根据试验目的确定试验设计；并且每个试验的相关信息不变的情况下，不会出现从非劣效设计改为优效设计，样本量就相应的减少的情况。从试验设计的角度，三种设计是不分优劣的。

非劣效向优效转化，反之则不可

对同一个终点，非劣效检验成功是优效检验成功的必要条件，即优效成功包含在非劣效成功之中；可以在非劣效检验之后序贯优效检验，而不会引起第Ⅰ类错误膨胀。如图二所示，首先检验非劣效是否成功，若不成功则停止检验；若成功，可以继续检验优效假设是否成立。与之相对，当然也可以首先检验优效是否成立，若不成功则停止检验；而若成功，由于非劣效检验成功是优效检验成功的必要条件，此时非劣效检验必定成功，没有检验的必要。从结果上看，若首先计划非劣效检验，当非劣效成功时，可以继续进行优效检验；反之则不可，即若首先计划优效检验，当优效检验未成功时，不能再进行非劣效检验；通俗的说，不能在优效失败后再尝试退回到非劣效。

图二

经典案例

以仑伐替尼（Lenvatinib）Ⅲ期研究为例，目标人群为不可切除的肝癌受试者，随机分配至试验组接受仑伐替尼治疗，或对照组接受索拉非尼（sorafenib）治疗；主要终点为OS。

预期仑伐替尼相对索拉非尼的OS结果不会更差，比较的终点为两组间OS的HR，非劣效界值为1.08：

• 无效假设H0：仑伐替尼 VS 索拉非尼OS的HR≥1.08

• 备择假设H1：仑伐替尼 VS 索拉非尼OS的HR<1.08

第Ⅰ类错误水平为双侧0.05，即要求仑伐替尼 VS 索拉非尼OS的HR的95%置信区间上限小于1.08；当且仅当非劣效检验成功时，继续对仑伐替尼 VS 索拉非尼OS的优效检验。

试验结果OS的HR=0.92; 95% CI, 【0.79 ，1.06】由于1.06<1.08，非劣效成立；继续进行优效检验，由于1.06>1，优效不成立。

小结

综上所述，试验目的及其相应的各种背景、条件决定了试验设计的选择，也造成了非劣效研究一般样本量比较大的现实，但单纯改变检验类型即不合适也不会解决样本量大小的问题；预先计划下，非劣效成功后试验可以向优效转化，但优效失败后不可以退回到非劣效。总之，确证性试验采用优效、等效还是非劣效，需要从试验目的出发进行科学、合理设计。

参考文献：

1、ICH E9: 临床试验的统计学原则,FDA

2、药物临床试验非劣效设计指导原则,CDE