中山大学化学学院课题组Org. Lett.：锌参与的氯化膦和CF3Br反应合成三氟甲基膦化合物

三价膦有机化合物是一类非常重要的配体，可广泛应用于有机反应中。膦的空间和电子效应可显著影响反应活性和选择性。Haszeldine和West首次报道，通过CF3I和Me3P反应可以得到CF3PMe3I盐，再和另一分子Me3P发生还原反应，生成CF3PMe2和Me4PI。后来，人们主要通过以下两种方法制备TFMPhos：一是P(III)−F、P(III)−CN、P(III)−OAr、膦氧化物与TMSCF3发生亲核三氟甲基化反应；二是二级膦或TMS-膦与Togni试剂或CF3I发生亲电三氟甲基化反应。由此可见，三氟甲基或多氟烷基膦(III)化合物的制备路线较为复杂、反应条件不够温和且产率并不是很高。因此，需要开发高效简洁的路线来合成氟烷基膦(III)化合物。中山大学化学学院李苏华课题组在Org. Lett.（DOI: acs.orglett.3c01253）上发表了通过锌参与的氯化膦和稳定、廉价和富产的CF3Br反应来开发实用和经济的三氟甲基膦化合物（TFMPhos）方法。

（来源：Org. Lett.）

该课题组最近报道了通过锌-Brønsted酸介导CF3Br生成三氟甲基自由基（CF3·）中间体与烯烃发生氢化三氟甲基化反应。Brønsted酸在反应中起着重要的作用，反应中不加入酸就不能得到产物。作者设想氯化膦可以像TMSCl一样作为活化剂激活Zn，然后与CF3Br反应。他们研究了金属、溶剂、添加剂和温度来评估这些因素对反应的影响。在CF3Br（1 atm）气氛下，最佳反应条件为2.5等量Zn和3.2等量DMA的乙腈溶剂反应体系。反应温度为60ºC时，产物2a的产率为82%。该反应可在5 mmol的反应规模下得到相似的收率。

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接下来，他们用一系列对称的氯化膦（1a-1n）研究了该法的适用范围。该反应的底物范围较广，可以耐受二芳基和二烷基取代的氯化膦，反应效果好（Table 1）。该反应也能很好地耐受中性、给电子或吸电子取代基。一些体积庞大的氯化膦（2d、2i、2j），其反应效果较差；在通过加入甲苯增加氯化膦的溶解性后，也可得到实用的产率。本文首次制备了t-Bu3P或Cy3P的三氟甲基类似物t-Bu2PCF3（2m）和Cy2PCF3（2n），它们可应用于一些具有挑战性的过渡金属参与的反应。为了便于纯化，2l进行氧化后制得。为了得到不对称的膦氯，可以通过二氯化膦作为起始原料和格氏试剂或锂试剂反应来制备，再和CF3Br反应来制备不对称的TFMPhos（Table 2）。

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双配体具有紧密的独特配位环境和几何约束特性，广泛应用于过渡金属参与的有机合成反应中。作者通过常见的1,2-双(二苯基膦)乙烷（DPPE）到1,6-双(二苯基膦)己烷（DPPH）等二膦化合物和单质锂反应形成膦锂化合物，再和PCl3反应，得到氯化膦后和CF3Br反应生成TFMPhos（Table 3）。

（来源：Org. Lett.）

氟烷基是一种独特的基团，具有良好的亲脂性、高稳定性和疏水性，同时也是一个非常强的吸电子基团，这有助于调节膦试剂或配体在反应中的反应性。在标准条件下可以通过氟烷基溴或碘可以合成多种氟烷基膦化合物（Table 4）。

（来源：Org. Lett.）

作者接下来研究该反应的机制。对照实验表明，锌是该反应中必不可少的。如果体系中不加入锌粉，不管有没有DMA，都得不到产物（Scheme 2a）。加入TEMPO自由基捕获剂则完全抑制了反应（Scheme 2a）。由于CF3Br在Zn粉的作用下可转化为CF3ZnBr，其可作为亲核试剂发生亲核反应。然而，当Ph2PCl和CF3ZnBr·2MeCN反应时，仅观察到微量（<为1%）的TFMPhos（Scheme 2a），该实验说明反应不是通过亲核途径进行的。当四苯基二膦（7b）在标准条件下加入时，只得到41%的目标产物（Scheme 2b），该实验说明该反应不是主要途径；该反应不含锌粉时，没有得到目标产物（Scheme 2b），表明该反应不是亲电历程。在标准条件下加入空气球，目标产物不能被氧化（Scheme 2c）；而在该条件下，氯化膦与CF3Br反应形成了大量的膦氧化物（Scheme 2d）。将Ph2PCF3和Cy2PCl的混合物以1：1混合时，2a和2n的氧化物均产率为10−11%（Scheme 2e）。这些结果表明，反应中有一种中间体可以与O2反应形成新的反应中间体，有可能是过氧化物，可以氧化另一种膦。

通过对照实验，作者认为该反应机理为自由基反应历程（Scheme 3）。CF3Br与Zn的单电子还原产生一个Zn (I)物种和CF3·，它可以和膦氯形成一个CF3PR2Cl·。该中间体可以被Zn (I)物种（均相）或Zn粉末（非均相，效果较差）还原为CF3PR2。DMA可能会增加Zn (I)物种的稳定性，促进还原反应的发生。O2和CF3PR2Cl·反应形成活性更强的过氧化物，锌粉再将该过氧化物还原为膦氧化合物。这种反应也可能通过四苯基二膦中间体来完成，但这不是主要路线。

（来源：Org. Lett.）

作者以CF3Br为三氟甲基化试剂，实现了锌参与膦氯的自由基型三氟甲基化反应。所有反应规模均在5 mmol中进行（可进一步扩大到100 mmol），得到的TFMPhos底物范围广泛。该产物含有几种结构新颖的对称或不对称芳香或脂肪族取代基团的TFMPhos。该方法很容易地扩展到用氟烷基碘化物或溴化物制备相应的氟烷基膦化合物。

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