出乎意料！董晨团队发现SMAD4严格调节CD8+T细胞的细胞毒功能

众所周知，转化生长因子-β可抑制细胞毒性 T 细胞反应以维持自身耐受性并促进肿瘤免疫逃避。

2022年7月27日，清华大学/上海交通大学董晨团队（清华大学为第一单位）在Science Advances 在线发表题为“SMAD4, activated by the TCR-triggered MEK/ERK signaling pathway, critically regulates CD8+ T cell cytotoxic function”的研究论文，该研究检查了 SMAD4（TGF-β 信号通路中的核心成分）在 CD8+ T 细胞中的作用。出乎意料的是，该研究发现 SMAD4 在肿瘤和感染模型中对促进 CD8+ T 细胞功能至关重要。

SMAD4 介导的 CD8+ T 细胞活化和细胞毒性的转录调节依赖于 T 细胞受体 (TCR) 而不是 TGF-β 信号通路。在 TCR 激活后，SMAD4 易位到细胞核中，上调了编码 TCR 信号成分和 CD8+ T 细胞中细胞毒性分子的基因，从而增强了 T 细胞的功能。生化上，SMAD4 在 TCR 激活后被 ERK 在 Ser367 残基处直接磷酸化。因此，该研究证明了 SMAD4 在促进 CD8+ T 细胞介导的细胞毒性免疫中的关键但出乎意料的作用。

转化生长因子-β (TGF-β) 在淋巴细胞调节中具有多效性。TGF-β 在 T 细胞中很重要，通过控制细胞分化为特定谱系并调节细胞存活、增殖和效应功能。与其在支持维持幼稚 T 细胞池中的作用相反，TGF-β 显著抑制效应 T 细胞的活性。特别是，TGF-β 抑制 CD8+ T 细胞增殖；在没有 TGF-β 信号传导的情况下，CD8+ T 细胞在肿瘤根除中产生有效的抗肿瘤细胞毒性反应。在这些细胞中，TGF-β 信号传导可抑制干扰素-γ (IFN-γ)、编码溶细胞机制成分的基因和协调其表达的转录介质的表达，从而抑制抗肿瘤活性。因此，TGF-β 是癌症免疫治疗中一个有吸引力的靶点。

SMAD（mothers against decapentaplegic homologs）分子是 TGF-β 信号通路的核心成分。TGF-β与其受体结合诱导受体调节的SMADs（R-SMADs）的磷酸化和活化，即SMAD2和SMAD3，它们随后与它们的伴侣SMAD4结合并从细胞质转移到细胞核。R-SMAD-SMAD4 复合物的形成对于大多数 TGF-β 家族成员的信号传导至关重要。TGF-β-SMAD 信号在 CD8+ T 细胞反应中也起关键作用。

SMAD4 介导的 CD8+ T 细胞活化和细胞毒性的转录调控（图源自Science Advances ）

在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染期间，显性失活 TGFβRII T 细胞中 SMAD2 磷酸化的降低与病毒特异性 CD8+ T 细胞的存活和扩增增加有关。结果，CD8+ T 细胞表现出增强的细胞毒性、增加的抗病毒细胞因子的产生和抑制分子的下调，这表明 TGF-β-SMAD2 信号传导对 T 细胞耗竭很重要。然而，据报道 Cd4CreSmad4fl/fl 或 LckCreSmad4fl/fl 小鼠会自发发展为癌症，而不是自身免疫。在 CD8+ T 细胞中，SMAD4 的作用仍有争议。

一项研究表明，由于异常的转录程序，SMAD4 缺乏会降低记忆 CD8+ T 细胞的反应。相反，另一项研究表明 SMAD4 在单核细胞增生李斯特菌感染模型中对中央记忆 CD8+ T 细胞的发育至关重要。在 LckCreSmad4fl/fl 小鼠中，短期效应 T 细胞减少，但记忆前体效应 T 细胞增加，其中 SMAD4 在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中均缺乏。然而，另一项使用 Cd4CreTgfbr2fl/flSmad4fl/fl 小鼠的研究报告称，SMAD4 对于 T 细胞的产生、体内平衡和效应功能是可有可无的。因此，直到现在，SMAD4是否以及如何调节CD8+ T细胞效应功能仍不清楚。

在这项研究中，发现 SMAD4 在促进 CD8+ T 细胞的细胞毒功能方面至关重要。SMAD4 介导的 CD8+ T 细胞活化和细胞毒性的转录调节受 T 细胞受体 (TCR) 而非 TGF-β 信号通路调节。从机制上讲，SMAD4 在 TCR 激活后被 Ser367 残基处的细胞外信号调节激酶 (ERK) 直接磷酸化。因此，该研究工作为 SMAD4 在促进 CD8+ T 细胞介导的细胞毒性免疫反应中的功能提供了以前未知的重要见解。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo4577