德国明斯特大学Armido Studer课题组Angew：协同催化实现醛和酮的形式β-C-H键芳基化反应

导读：

近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种镍和光氧化还原协同催化策略，可用于醛和酮与(杂)芳基溴化物的形式β-C-H键芳基化反应。该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性良好等特点。此外，在相似的条件下还可实现醛的β-烯基化、β-炔基化和β-酰基化反应。机理研究表明，反应涉及单电子氧化/Ni介导的偶联/还原消除的串联过程。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202206533）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

C-H键普遍存在各类有机化合物中，将惰性C-H键转化为C-C键的策略备受关注。其中，C(sp 3 )-H键的位点选择性官能团化反应具有重要的研究价值。例如，酮或醛中β-位或远程C-H键的直接芳基化反应，可合成天然产物和药物中的重要中间体。与合成α-芳基羰基化合物的成熟方法相比，非活化β-C-H键的直接芳基化更具挑战，目前仅有少数合成的方法。例如，使用过渡金属催化芳基碘化物与羰基化合物的β-C-H键芳基化反应，其中需使用酰胺导向基团。为了避免导向基团的引入与去除，Yu和Ge课题组利用基于氨基酸的瞬态导向基团（TDG），实现了钯催化醛的β-C-H键芳基化反应。除了利用导向基团策略以外，Baudoin和Dong课题组报道了一种钯催化串联策略，可实现酮的β-C-H键芳基化反应（Scheme 1a）。然而，上述策略常需使用贵金属催化剂、化学计量的添加剂（如银盐）等。近年来，自由基化学备受关注。目前，通过自由基策略已实现了相关羰基化合物的β-C-H键芳基化反应，但存在底物范围窄、官能团兼容性差等弊端（Scheme 1b）。受光氧化还原和过渡金属双重催化策略的启发，在此，Armido Studer课题组报道了一种镍和光氧化还原协同催化策略，可用于硅基烯醇醚与(杂)芳基溴化物、溴代炔烃或酰氯的形式β-C-H键的官能团化反应（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以硅基烯醇醚1a与4-溴苯甲酸甲酯2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以[Ni(dtbbpy)(H 2 O) 4 ]Cl 2 为金属催化剂，4-CzIPN为光催化剂，2,4,6-三甲基吡啶为碱，可在乙腈溶剂中于蓝色LED辐射下反应，随后再于TBAF与HOAc体系中进行水解，从而获得86%收率的产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，带有吸电子基的芳基溴均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3c，收率为82-86%。同时，含有氯、烯基、呋喃基、噻吩基和氨基酸单元的芳基溴，均与体系兼容，获得相应的产物3d-3h，收率为79-84%。含有环状酮单元的芳基溴，也是合适的底物，如3i。值得注意的是，带有双氯取代和硼酸酯取代的芳基溴，均具有完全的化学选择性，如3k和3l。带有给电子基的芳基溴，均可顺利进行反应，获得相应的产物3j、3m和3n，收率为43-67%。其次，一系列(杂)芳基溴化物均可顺利参与反应，获得相应β-杂芳基取代醛产物3o-3x，收率为52-83%。同时，该策略还可用于生物活性分子的后期修饰，如3y与3z。值得注意的是，溴代炔烃、溴代烯烃、乙烯基三氟甲磺酸酯和酰氯等亲电子试剂，同样能够顺利进行反应，获得相应的产物3aa-3af，收率为36-66%。紧接着，一系列醛、酮和烯醇醚衍生物均可与4-溴苯甲酸甲酯2a顺利进行反应，获得相应的产物3ba-3pa，收率为38-87%。其中，2-乙基丁醛与2a的反应，可获得72%收率的非对映异构体的混合物3ea，非对映选择性低。带有β-CH 3 和β-CH 2 的2-甲基戊醛，在没有任何区域选择性的情况下发生反应，如3fa。

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此外，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，将底物放大至2 mmol时，可获得56%收率的4a，E/Z=12:1。4a可进行多种转化：如4a经环丙烷化可获得73%收率的化合物5a，立体选择性略有损失；4a可与NIS和烯丙醇进行双官能团化反应，获得85%收率的化合物5b，立体选择性较低。其次，4b经氟化反应可获得81%收率的α-氟代-β-芳基化酮5c，anti :syn>19:1。此外，3o经还原反应可获得92%收率的γ-芳基化醇5d。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Scheme 4）。首先，通过自由基捕获实验表明，反应涉及烯丙基自由基的生成（Scheme 4a）。Stern-Volmer荧光猝灭实验表明，只有1a可以猝灭4-CzIPN的激发态（Scheme 4b）。同时，光开关实验以及量子产率为0.0014的结果排除了光氧化还原催化剂引发链机理（详见SI）。其次，在无卤化物的条件下，使用Ni(OTf) 2 催化1a与2ac反应，可获得61%收率的产物3ac，从而表明4-CzIPN和1a之间SET的可行性，但也不能排除卤化物自由基夺取氢原子的可能性（Scheme 4c）。此外，预合成的Ar-Ni II -Br配合物与1a进行化学计量反应时，仅获得痕量的产物。同时，在2k与1a的反应中使用Ar-Ni II -Br配合物作为催化剂时，可获得56%收率的产物3k（Scheme 4d）。上述结果表明，Ar-Ni(II)配合物可能不是反应的有效中间体。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 4e）。首先，激发的4-CzIPN通过SET氧化硅基烯醇醚1，生成自由基阳离子A。A经去质子化后生成烯丙基自由基B，其与Ni(0)反应生成Ni(I)配合物D。其次，D与芳基溴化物2经氧化加成可获得Ni(III)配合物，再经还原消除即可获得目标产物以及Ni(I)配合物E。最后，使用还原的光催化剂对E进行SET还原，可实现Ni(0)配合物的再生，从而完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

Armido Studer课题组报道了一种镍和光氧化还原协同催化策略，可用于醛和酮与(杂)芳基溴化物的形式β-C-H键芳基化反应。该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性良好等特点。

论文信息：

Formal β-C-H Arylation of Aldehydes and Ketones by Cooperative Nickel and Photoredox Catalysis

Kun Liu and Armido Studer*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202206533

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