反转！抗生素和免疫疗效无关，但这款常用药物却可能影响免疫疗效

既往研究发现，肠道菌群失调可能降低免疫检查点抑制剂的疗效，抗生素及质子泵抑制剂(PPI)作为影响肠道菌群的两种常用药物，对免疫疗效有怎样的影响呢？

近期，来自澳大利亚的研究者利用阿替利珠单抗注册研究中的相关数据（IMpower130、IMpower131、IMpower150、OAK及POPLAR)进行了分析，结果发现，免疫治疗前30天内接受抗生素治疗并不会显著影响疗效，但是，PPI的使用对免疫治疗的疗效有影响。

这项研究共纳入4458例患者，285例患者在免疫治疗开始前接受了抗生素治疗，1225例患者在接受免疫治疗的同时接受了PPI治疗。

在接受抗生素治疗的患者中，HR=0.73，未接受抗生素治疗的患者中，HR=0.82，交互性P=0.35；而使用PPI及未使用PPI的患者，HR值分别为1.00和0.76，交互性P=0.003，差异有统计学意义，进一步分析发现，PPI的使用和淋巴细胞降低9%、CD19+淋巴细胞降低18%、CD16+细胞降低9%有关。

在这项研究中，共有22.3%的患者接受抗生素治疗。在Atezolizumab组，接受抗生素治疗的患者，OS仅为8.5个月，劣于不接受抗生素治疗患者14.1个月的OS，死亡风险提高1.32倍，而在化疗组则未观察到这一现象。
抗生素应用与患者疗效之间的关系
而JTO杂志发表的一项荟萃分析，共纳入23项研究，分别有2208例和5560例患者纳入PFS及OS分析。接受抗生素治疗的患者，疾病进展及死亡风险分别提高1.47倍和1.69，PFS的绝对值降低1.2个月，而OS降低的绝对值更是接近7个月。
抗生素应用与患者疗效之间的关系进一步分析发现，抗生素应用时间似乎与疗效有关。免疫治疗前90天及免疫治疗期间接受抗生素，疗效并未受到显著影响，而免疫治疗90天前接受抗生素治疗的患者，疗效受影响最大。

同样，菌群的类型也会对疗效产生影响。接受ipilimumab治疗时，无反应者的肠道中往往具有较高水平的拟杆菌属，而粪杆菌属则可以提高ICIs的疗效，双歧杆菌属可通过增强肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞数量从而与较好的预后有关。

笔者认为，关于抗生素应用与免疫治疗疗效的关系，有很重要的一点被忽略了，即抗生素种类与疗效的关系。如果来自肠道的菌群真的和免疫疗效有关，由于肠道寄生的多数为革兰氏阴性菌，因此，理论上讲，针对革兰氏阴性菌的抗生素对免疫治疗有影响或影响更大，但是，目前并未见到基于抗生素种类的亚组分析；

此外，同样是对阿替利珠单抗的分析，纳入不同的研究得到不一样的结果，数据并未稳定的重复出来，因此，这些非预设的亚组到底是真阳性结果还是仅仅为亚组效应仍有争议。