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真实案例展现免疫治疗3.0理论在肝癌转化治疗中的重要价值。
本文展示一例接受以仑伐替尼（乐卫玛）为基础的系统治疗联合局部治疗转化成功的案例。一例BCLC C期肝癌患者，接受仑伐替尼、特瑞普利单抗、经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，期间曾出现严重免疫相关不良反应（irAE），恢复后继续用药，最终转化成功，实现根治性切除。无论从影像学、肿瘤标记物还是术后病理上看，患者均获益明显。本病例以“Acute exacerbation of asthma induced by combined therapy of programmed death-1 Blocker plus lenvatinib in a patient with advanced hepatocellular carcinoma”为标题已经发表于European Journal of Cancer。
病例回顾
患者为52岁男性，因“体检发现肝占位2个月”于2020年6月10日就诊我院。6月初体检行腹部B超发现肝脏右后叶占位，大小约4.3cm×3.4cm，内部回声不均，增强CT示肝占位动脉期见异常增生血管影，静脉期见明显强化，延迟期减退；考虑肝占位不除外恶性。于我院完善肿瘤标记物：AFP 11948.0ng/ml↑，CEA 20.3ng/ml↑；乙肝5项：HBcAb 阳性(+) 11.51S/CO，HBeAg 阳性(+) 26.02S/CO，HBsAg 阳性(+) 大于250.00IU/ml，HBV-DNA 1885558IU/ml；PET-CT回报：右叶片状占位，7.8×4.7cm，SUVmax 11.9，考虑恶性病变；肝门区、腹主动脉腔静脉间、腹主动脉旁、腹膜后、左锁骨上下区淋巴结转移。
患者既往支气管哮喘、肺气肿20余年，夏天每于受凉后出现咳嗽、喘憋，约每周发作一次；溃疡性结肠炎5年余，曾予中药治疗，近期无腹痛、腹泻、黏液脓血便等不适；慢性乙型肝炎20余年，未规律抗病毒治疗。否认高血压、冠心病、糖尿病等其他慢性病史。吸烟30余年，平均20支/天，已戒烟2月余。否认饮酒史。
图1. 2020-6-17 PET-CT
治疗经过及疗效评估
考虑患者原发性肝癌（BCLC C期）可能性大，于6月24日起接受仑伐替尼8mg qd抗肿瘤，及恩替卡韦0.5g qn抗病毒治疗。于7月8日加用特瑞普利单抗240mg q3w静脉注射治疗。
患者于7月15日开始出现咳嗽、喘息等不适，自用沙丁胺醇后可缓解。次日夜间，患者突然哮喘急性加重，出现呼吸困难，意识不清，自用沙丁胺醇不可缓解，由救护车送至急诊。动脉血气示II型呼吸衰竭，CO 2 分压75.3mmHg；血常规除嗜酸性粒细胞升高外大致正常。予气管插管，呼吸机辅助通气，甲泼尼龙40mg静脉注射等治疗后，症状逐渐缓解。拔管后予布地奈德160μg/富马酸福莫特罗4.5μg早晚吸入，及孟鲁司特10mg qn口服治疗。此后无哮喘症状再发。
7月13日复查腹部增强CT，示肝右叶S7段占位，大小约5.1cm×5.8cm，考虑联合治疗有效，且患者治疗意愿强烈，因此在哮喘症状恢复后，继续特瑞普利单抗联合仑伐替尼抗肿瘤治疗。并于7月28日于我院介入科行TACE治疗。特瑞普利单抗治疗共3程后，于9月11日复查肿瘤标记物：AFP 21.1ng/ml↑，CEA 10.0ng/ml↑，较前大幅下降。9月22日复查PET-CT示：原肝右叶占位，病灶缩小，中心坏死，原高代谢区消失，呈放射性减低区；原左锁骨下转移淋巴结，较前缩小，代谢减低；原肝门区及腹膜后腹主动脉旁转移淋巴结，部分新出现，代谢增高；部分消失；部分较前缩小，代谢减低。
图2. 2020-9-22 PET-CT
患者于2020年9月27日行手术治疗，术后病理：
▎肉眼检查：（右肝肿物）大小9.5cm×9.5cm×5.5cm，表面部分被包膜，光滑，余为离断面，面积11cm×9.5cm，临床已切开，距断面2.2cm，紧邻被膜，见一灰白肿物，大小5.8cm×3.8cm×3cm，切面灰白，实性，质脆。
▎病理诊断：（右肝肿物）肝组织中见坏死结节，未见明确肿瘤细胞，结合病史，不除外治疗后改变，周围肝组织呈结节性肝硬化。
图3. 病理提示肝内坏死（40X）
图4. 治疗期间肿瘤标记物变化情况
治疗经验总结及思考
肝癌是一种全球最常见，引起死亡最多的癌症之一，而多数患者在诊断时已经处于不可切除的进展期，总体预后并不理想[1]。近年来介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段不断取得卓越进步，给中晚期肝癌患者带来了新希望。
仑伐替尼已经被批准用于不可切除肝癌的一线治疗，以仑伐替尼为基础的联合治疗正在被众多临床试验探索[2]。本病例为一名使用了仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为系统治疗，并联合TACE局部治疗的晚期肝癌患者，治疗期间曾发生过严重的irAE，经短暂治疗后恢复，评估有效后继续用药，最终取得了令人鼓舞的疗效，获得了根治性手术切除的机会，术后病理提示肿瘤组织完全坏死。
在新药物、新手段、新治疗方案的帮助下，我们要重新审视晚期肿瘤治疗的可能性。该病例的成功提示了仑伐替尼联合特瑞普利单抗联合TACE的有效性，也提示了抗血管生成靶向药联合免疫抑制剂联合局部治疗这一类联合方案的有效性。在管理好患者既往疾病，以及治疗期间出现的不良反应的情况下，早期应用联合治疗，及时进行治愈性手术治疗，能够为晚期肝癌患者带来较大获益。
专家点评
专家简介
赵海涛 教授
北京协和医院肝脏外科主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN （SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编
WJG （SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
国家万人计划专家（领军人才）
免疫单药治疗的有效率并不令人满意，只有少数患者从中获益。CheckMate-040研究[3]和KEYNOTE-224[4]研究发现纳武利尤单抗和帕博利珠单抗仅能为晚期肝癌患者带来约14%-18%的客观缓解率（ORR），且这两项研究均未获得阳性结果，这意味着免疫单药治疗的疗效十分有限。而当联合化疗、抗血管生成靶向药物后，联合方案的ORR获益能大幅提高至40%-80%左右，总生存期接近20-23个月。这不仅为晚期肝癌患者带来了巨大的生存获益，也为临床提示了今后治疗的方向。
以系统治疗为基础的综合治疗模式虽然能延长患者生存，但只有大约10%的患者能够达到完全缓解，即治愈。不过高应答率和较长的无进展生存期使得患者同时接受其他治疗成为可能。我们提出的免疫治疗3.0理论：即在PD-1/PD-L1抑制剂联用仑伐替尼等靶向药物的基础上，积极联合局部治疗，可能创造更多根治性手术切除的机会，以及无瘤生存的机会。
本例患者在诊疗之初即处于BCLC C期、CNLC ⅢB期，根据任何指南都已丧失手术机会。遂接受特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗，评估治疗有效后，患者出现致死性irAE，但是经积极处理后好转。按照既往经验，如果继续系统治疗并联合局部治疗，该患者有可能实现根治性手术切除，并获得长期无瘤生存的机会。因此，同患者沟通后，为患者恢复免疫及靶向治疗。并根据免疫治疗3.0理论，进一步行TACE治疗。患者经系统联合局部的转化治疗后，全身转移病灶消失，肝上病灶缩小坏死，具备手术条件。术后病理提示，该患者肝脏病变已经全部坏死，达病理学完全缓解（pCR），治疗结局令人鼓舞。在患者条件允许、不良反应管理良好的情况下，我们应当联合多种局部和全身治疗手段，将不可切除、不可治愈的肿瘤转化为可切除、可治愈的肿瘤，以无瘤生存为目标，为更多患者带来治愈机会。
专家简介
王汉萍 教授
北京协和医院呼吸与危重症科， 医学博士，副主任医师
毕业于中国协和医科大学临床医学专业八年制
中国抗癌协会肿瘤微循环专委会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青委会委员
北京肿瘤学会肺癌专委会委员
目前，以免疫检查点抑制剂（ICI）为主的免疫治疗在各瘤种中都得到了广泛应用 [5]。然而，肿瘤患者经免疫治疗获得生存获益的同时，也可能出现相应的irAE，这类irAE是一大类异质性疾病，具有发生时间不定、发生部位不定，疾病类型不定这些不确定性，给临床管理带来了挑战。从广义上讲，在ICI激活机体免疫系统后，人体所有由免疫机制参与的病理生理过程都可能受影响，导致出现相应的临床表现，所以这类疾病的疾病谱非常广泛。同时，所有由免疫机制参与的基础疾病都有可能在免疫治疗之后被激活[6]。
本例患者既往有20余年的哮喘病史，但是症状轻微，仅偶发于上呼吸道感染后有症状，从未经历过哮喘的急性加重，平素也没有针对哮喘的规律药物治疗。而在使用ICI治疗仅1周后，患者出现哮喘急性大发作，根据当时的症状及血气判断，为持续性重症哮喘发作，患者在抢救室接受了气管插管呼吸机辅助呼吸及全身的大剂量激素治疗后得到缓解。结合其用药史及临床表现，再结合免疫治疗的作用机制及哮喘的发病机制，判断本次哮喘急性发作与免疫治疗相关，为ICI治疗诱发的哮喘大发作。ICI成功激活T细胞为主的免疫状态后，机体处于炎症状态，嗜酸性细胞免疫也会增强；而哮喘的发作中，除了嗜酸性细胞炎症外，淋巴细胞、肥大细胞以及炎症因子也都参与其中。
本病例提示我们，对于拟接受免疫治疗的肿瘤患者，需要全面了解既往病史，对于基础疾病需要有良好的控制，尤其是有免疫机制参与其中的基础疾病，如风湿免疫性疾病，也包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的良好控制和治疗调整，这样可以尽量减少免疫治疗过程中基础疾病的活动，使免疫治疗过程更加安全。同时，在出现irAE的患者中，在积极治疗irAE后，如抗肿瘤治疗需要，考虑重启ICI治疗，可使免疫治疗获益最大化。而在哮喘这类气道疾病中，使用吸入激素既可以很好地控制气道炎症，控制哮喘，也避免了全身激素的副作用及其对ICI疗效的影响，是ICI治疗过程中控制哮喘的最佳选择。
参考文献
[1]Sung, H., J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
[2]Zhao, Y., Y.N. Zhang, K.T. Wang, and L. Chen, Lenvatinib for hepatocellular carcinoma: From preclinical mechanisms to anti-cancer therapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020. 1874(1): p. 188391.
[3]El-Khoueiry, A.B., B. Sangro, T. Yau, T.S. Crocenzi, M. Kudo, C. Hsu, et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. The Lancet, 2017. 389(10088): p. 2492-2502.
[4]Zhu, A.X., R.S. Finn, J. Edeline, S. Cattan, S. Ogasawara, D. Palmer, et al., Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018. 19(7): p. 940-952.
[5]Liu, X. and S. Qin, Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma:Opportunities and Challenges. Oncologist, 2019. 24(Suppl 1): p. S3-S10.
[6]Connolly, C., K. Bambhania, and J. Naidoo, Immune-Related Adverse Events: A Case-Based Approach. Front Oncol, 2019. 9: p. 530.
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