自首个CDK4/6抑制剂上市至今，已悄然6年了；现今，Ibrance已成长为年销＞50亿美元的重磅药物，紧随其后，又相继上市3个CDK4/6抑制剂；国内，江苏恒瑞的SHR-6390也已进入到NDA阶段；全球而言，整个CDKs家族抑制剂的开发正处于全面开花状态，国内数十家药企更是相继挤入赛道，以努力做出产品的差异化；本稿即总结当前全球在研药物，情况如下。
20种CDKs的功能分布
CDK，是细胞周期蛋白依赖性激酶的缩写，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族；均含有一段PSTAIRE的同源序列，并与相应的细胞周期蛋白（cyclin）形成异源二聚体；且目前已发现近20种CDKs，如下图所述。
图1.1人类CDK家族的进化关系（见参考文献）
CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等，主要参与细胞周期调控，抑制增殖，使细胞处于G0期，从而使后期的G1-S-G2-M期停滞；CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等，参与转录调节。
CDK单体通常无活性，当与相应的cyclin结合后才能变成有活性的稳定构象。细胞内CDK表达一般恒定，但cyclin却在细胞周期的不同阶段周期性地表达和降解，cyclin的这种表达模式决定了有序地活化不同CDK。
图1.2 CDK参与的生理功能（见参考文献）
已上市药物
目前，已上市的CDK抑制剂，均为CDK4/6抑制剂，按上市时间顺序分别为Palbocicilib、Ribociclib、Abemaciclib、Trilaciclib。
Palbocicilib：CDK4/6抑制剂，开发公司为辉瑞，商品名Ibrance；2015年，该品种获美国FDA批准用于一线治疗晚期乳腺癌；2016年2月，FDA批准其联合氟维司群用于内分泌治疗后HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌；2017年3月，FDA批准其与来曲唑联用扩大到与芳香酶抑制剂一起使用；2019年4月，FDA批准该药物用于治疗男性患者HER2阴性晚期或转移性乳腺癌；Ibrance为口服胶囊，每粒含75mg，100mg或125mg Palbociclib；推荐起始剂量为每日1次，每次125mg，与来曲唑联合使用，与餐同服，共21天，之后停止服药7天。2020年的全球销售额超过55亿美元，预计该产品未来5年销售额峰值将＞65亿美元。
Ribociclib：CDK4/6抑制剂，开发公司为诺华；2017年3月，获美国FDA批准上市，与芳香酶抑制剂联用于绝经后女性HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的一线治疗；2018年7月，FDA再批准该产品联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经前/后女性HR阳性/HER2阴性的晚期/转移性乳腺癌。2020年的全球销售额近于7亿美元，预计该产品的年销售额峰值将近于16亿美元。
Abemaciclib：口服CDK4/6抑制剂，开发公司为礼来；2017年10月，美国FDA批准其单一用药或联合氟维司群用于二线HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2月，FDA再批准该产品联合芳香酶抑制剂用于绝经后妇女HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌的内分泌治疗。2020年的全球销售额尚未达到10亿美元，预计该产品的年销售额峰值将近于45亿美元。
Trilaciclib：小分子CDK4/6抑制剂，开发公司为G1TherapeuticsInc；2019年7月，FDA认定其用于治疗SCLC的突破性疗法；2021年7月，FDA通过快速通道批准其联合化疗用于治疗局部晚期或转移性TNBC。
图2.1 已上市的4个CDK抑制剂活性成分
临床在研药物
针对于CDK抑制剂的开发，已有多个亚型的高选择性品种用于临床研究，如CDK1、CDK7、CDK9、CDK12抑制剂，等等；但最为靠前的，仍然是CDK4/6抑制剂的开发，且最为靠前的为国内江苏恒瑞开发的dalpiciclib（SHR-6390），当前处于NDA阶段，且已被纳入到优先审评。
➣ Dalpiciclib（SHR-6390）
2014年6月，以1.1类化药进行申报；2021年3月，该药与氟维司群联用用于治疗HR阳性/HER2阴性的复发或转移性乳腺癌适应症获中国突破性疗法认定；2021年4月，于中国提交NDA，同月被纳入优先审评。其国内临床试验题目见下表。
表3.1 SHR-6390国内临床试验题目
（信息源：www.chinadrugtrials.org.cn）
除上述江苏恒瑞的SHR-6390外，全球当前在研的CDKs药物，仍是以靶点4/6作为主要研发重点，如处于临床I~III期的lerociclib、MM-D37K、ebvaciclib、vicoryx、TQB3616、GLR-2007、NUV-422、alvocidib、ON-123300、BPI-1178、XZP-3287、FCN-437、CS-3002、TY-302、PF-06842874、ETH-155008、PF-07220060、voruciclib、BEBT-209、BPI-16350、HS-10342。
其他CDKs，主要是以CDK1、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11为主；如CDK1抑制剂已开发到临床II期、CDK9也开发到临床II期；而CDK7、CDK8、CDK11均有品种进入到临床I期。
国内药企对CDK抑制剂的开发
通过临床数据查询，国内药企对于CDK抑制剂的开发并已有品种进入临床的，有江苏恒瑞、正大天晴、江苏瀚森、嘉和生物、贝达药业、重庆复创、基石药业、千红制药、君实生物等。
而进一步查询专利信息，对CDK抑制剂的开发公司还有苏州东南药业、武汉九州钰民、广州威溶特、内尔维阿诺、江西润泽药业、北京施安泰、苏州晶云、深圳市盛捷生物、上海勋和医药、凯复(苏州)生物、北京赛林泰、亚盛医药、深圳市塔吉瑞生物、杭州英创医药等。
参考文献：
1.Structural insights of cyclin dependent kinases: Implications in design of selective inhibitors. EJMC
2.Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs: Recent advances (2015–2019). BMC
3.Cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitors as anticancer drugs. Pharmacological Research
4.Recent development of CDK inhibitors: An overview of CDK/inhibitor co-crystal structures. EJMC
5.CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展. 药学进展
6.www.chinadrugtrials.org.cn
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