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2019年1月17-19日，在2019年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，经一线仑伐替尼或索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，在后续抗肿瘤药物治疗后的总生存期数据得以公布，甚为引人注目，值得仔细研读！
结论一睹为快：
这项由美国佛罗里达州坦帕总医院Angel Alsina教授、中国江苏省南京市八一医院秦叔逵教授等开展的Ⅲ期REFLECT研究事后分析显示，在接受一线仑伐替尼治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中，大约1/3患者接受了后续抗肿瘤药物治疗，中位总生存期（OS）为21个月；而索拉非尼组接受后续抗癌药物治疗患者的中位OS为17个月。对一线仑伐替尼治疗有应答、接受任何后续抗癌药物治疗患者的中位OS为26个月（Poster No. 371）。
背景介绍
仑伐替尼是十多年来首个批准用于不可切除HCC的一线治疗药物，它是一种多激酶抑制剂，靶点包括血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT[1-3]。在关键Ⅲ期REFLECT研究中，仑伐替尼相比索拉非尼治疗的OS在统计学上具有非劣效性（中位OS：13.6个月 vs. 12.3个月；HR=0.92； 95%CI：0.79-1.06）；在次要终点——无进展生存期、至疾病进展时间、客观缓解率（ORR）上，仑伐替尼显著优于索拉非尼[4]。
显然，一线和后续治疗中新治疗选择的出现改变了HCC治疗模式，而这也为合理选择药物以及确定抗肿瘤治疗时间和顺序带来了挑战。
在这项事后分析中，研究者调查了REFLECT研究中接受仑伐替尼和索拉非尼治疗患者的OS，而且这些患者在生存随访期间也接受了后续其他抗癌药物治疗（分别纳入156例和184例）。研究者还调查了REFLECT研究中对仑伐替尼或索拉非尼治疗有应答的患者亚组，其后续亦接受了其他抗癌药物治疗（分别纳入43例和16例）。
研究方法
众所周知，REFLECT是一项比较仑伐替尼与索拉非尼一线治疗不可切除HCC疗效的国际性、随机、开放标签、多中心3期研究（图1）。
图1：REFLECT研究设计
在该事后分析中，应答者被定义为达到完全或部分肿瘤应答即最佳总疗效的患者。研究者每12周对患者进行一次生存随访，收集所有在REFLECT研究后进行抗肿瘤治疗（基于治疗医师的选择）的数据，并根据改良的实体瘤疗效评估标准（mRECIST）对其进行评估，直至患者死亡（数据截止日期为2016年11月13日）。
研究结果
结果显示，纳入的患者中，分别有33%和39%的患者曾接受仑伐替尼与索拉非尼治疗，在生存随访期间，他们的后续治疗方案见表1。
表1：后续治疗方案
1. 对于一线接受仑伐替尼治疗的患者，索拉非尼是最常见的后续抗癌治疗药物，25%的患者在生存随访期间接受了索拉非尼治疗，而曾使用索拉非尼治疗的患者有12%在生存随访期间重新开始或继续使用索拉非尼。
2. 总体上，曾接受仑伐替尼治疗的患者中有3%接受了其他在研抗癌药物治疗，而曾接受索拉非尼治疗的患者在这一数值的比例达10%。使用仑伐替尼治疗的患者后续接受在研药物治疗的机会有限，因为通常二线治疗的临床试验（如瑞戈非尼或卡博替尼）要求入组一线索拉非尼治疗失败的患者。
3. 在治疗中止时，研究者评估了仑伐替尼组和索拉非尼组患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况、Child-Pugh分级和肝功能，结果如表 2所示。
表2：两组患者在治疗中止后的评估
4. 在REFLECT研究中分别接受仑伐替尼与索拉非尼治疗的患者，经后续抗癌药物治疗，两组ORR分别为27.6%和8.7%，中位OS分别为21个月和17个月（图2）。
图2：两组患者在后续治疗后的中位OS和ORR
5. 在仑伐替尼应答组中，接受任何后续抗癌药物治疗患者的中位OS为26个月（95%CI：18.5-34.6）（图3）。
图3：仑伐替尼应答组患者接受后续抗癌药物治疗后的中位OS
6. 在索拉非尼应答组中，接受任何后续抗癌药物治疗患者的中位OS为22.3个月（95%CI：14.6-non evaluable）（图4）。
图4：索拉非尼应答组患者接受后续抗癌药物治疗后的中位OS
7.在仑伐替尼应答者组中，后续接受索拉非尼治疗患者的中位OS为26.2个月（95%CI：18.2-34.6）（图5）。只有8名索拉非尼应答者接受了研究后索拉非尼治疗，因此没有对该亚组进行生存评估。
图5：仑伐替尼应答组患者接受后续索拉非尼药物治疗后的中位OS
结论
对REFLECT研究中应答者接受后续抗癌药物治疗的事后分析显示如下：
在研究后生存随访期间，每组有大约1/3患者接受了后续抗癌药物治疗。
一线仑伐替尼治疗后接受任何后续抗癌药物治疗患者的中位OS为21个月，而索拉非尼组为17个月。
对一线仑伐替尼治疗有应答、接受任何后续抗癌药物治疗患者的中位OS为26个月。对于接受仑伐替尼治疗、后续接受索拉非尼治疗（仑伐替尼治疗后最常用的后续治疗药物）的患者，中位OS也为26个月。
最近更新的国家综合癌症网络指南将索拉非尼列为仑伐替尼一线治疗不可切除HCC后的一种治疗选择[5]，不过该研究缺乏一线仑伐替尼治疗后后续治疗药物的安全性和耐受性数据，有一定局限性。仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除HCC的研究正在进行中（NCT03006926）。
参考文献
[1]MATSUI J, YAMAMOTO Y, FUNAHASHI Y, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiplekinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producinghuman small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition[J]. Int JCancer. 2008;122:664-671.
[2]MATSUI J, FUNAHASHI Y, UENAKA T, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastasesof human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelialgrowth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase[J]. Clin Cancer Res.2008;14:5459-5465.
[3]Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T,et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targetingVEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft modelsassociated with microvessel density and pericyte coverage[J]. Vasc Cell.2014;6:18.
[4]KUDO M, FINN RS, QIN S,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferioritytrial. Lancet. 2018;391:1163-1173.
[5]NationalComprehensive Cancer Network. NCCN guideline: hepatobiliary cancers. Version 5,2018. www.nccn.org. Accessed: December 2018.
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