胎儿染色体大片段重复，原来是妈妈给的“误会”

* 仅供医学人士参考

无创产前基因检测（NIPT）是近年来备受瞩目的产前检测技术，它的核心是对孕妇外周血中胎儿游离DNA（cff DNA）进行富集，并通过高通量测序技术，结合生信分析，来判断胎儿是否存在21、18、13号等染色体非整倍体异常或拷贝数变异（copy number variations, CNVs）。

因其“无创”及对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征具有较高的灵敏度和特异性，无创产前基因检测是许多孕妇进行产前筛查时的首选项目。当NIPT提示胎儿染色体非整倍体异常或CNVs时，需进一步行产前诊断。

案例经过

孕妇单胎自然妊娠16周+1天，自主选择行NIPT检测，NIPT结果提示：胎儿1号染色体p35.2-p34.1（30724916-44351816）区域存在约13.63Mb的重复。

孕妇随后（孕18周）预约羊水穿刺进行羊水细胞染色体核型分析与低深度全基因组测序（CNV-seq）检测。羊水穿刺十天后，CNV-seq结果提示：送检样本未发现染色体非整倍体变异及已知的、致病性明确的100Kb以上的微缺失/微重复变异！

究竟是标本错误？还是漏检？或是结果假阳性？

案例分析

孕妇NIPT结果查见1p35.2-p34.1（30724916-44351816）区域存在长约13.63Mb的重复，DECIPHER数据库查见该片段涉及290个基因，其中蛋白编码基因超过50个，Clingen数据库未查见该片段包含明确三倍剂量敏感基因（TS=3）。

孕妇NIPT检测结果1号染色体原始图谱

羊水CNV-seq结果：未发现染色体非整倍体变异及已知的、致病性明确的100Kb以上的微缺失/微重复变异。

羊水CNV-seq检测结果1号染色体原始图谱

13.63Mb的大片段重复，CNV-seq不应该存在漏检的情况。

首先排除是否羊水标本混淆，查找后发现该批次CNV-seq检测标本中未出现1号染色体大片段重复的结果，结合NIPT结果图谱中1号染色体在p35.2-p34.1区域的Z-score值接近2，系统明确判定其为胎儿来源。

那是否是胎盘嵌合或母体因素导致的NIPT结果假阳性，甚至是NIPT标本混淆呢？此时羊水细胞染色体核型结果未出，为及时明确NIPT与CNV-seq结果不相符的原因，我们同时对孕妇16周+1天采集的无创标本、18周采集的羊水标本以及用于羊水母源性污染检测的孕妇外周血标本分别重新提取DNA，重新进行NIPT和CNV-seq检测。孕妇NIPT与羊水CNV-seq重测结果均与前一致，排除样本错误因素。

而孕妇外周血CNV-seq检测结果提示1p35.2-p34.1（30704713-44293117）位置存在约13.59Mb的嵌合重复（非正式外周血CNV-seq报告，所以结果说明中出现"由于CNV嵌合状态的表型及致病性难以判断，受检者的临床表现尚无法确定"的描述，孕妇本人实际表观正常。），与NIPT异常结果相符，证实了NIPT异常结果实际是因母源性CNVs导致的假阳性。

孕妇外周血CNV-seq检测结果1号染色体原始图谱

后续羊水染色体核型分析结果：常规G显带染色体分析未见明显异常，与CNV-seq结果吻合。

与临床沟通，告知临床医生该孕妇NIPT与CNV-seq结果不一致及原因，正常发放孕妇CNV-seq报告。

案例总结

NIPT检测技术的诞生，无疑是产前医学领域的一次创新，它让无数孕妇避免了不必要的羊水穿刺以及带来的一系列风险。但作为产前筛查项目它仍具有一定的局限性。

导致NIPT结果假阳性或假阴性的原因主要包括：限制性胎盘嵌合（CPM）、双胎之一丢失、母体因素（如母亲为染色体异常者、母亲外周血中胎儿游离DNA浓度低、母亲罹患肿瘤）以及技术局限性等。本案例就是因母亲拷贝数变异导致的NIPT结果假阳性。

当NIPT出现异常结果时，准妈妈们可能都会紧张害怕，但进一步的遗传咨询和产前诊断是非常必要的。如果该孕妇在孕前或孕早期完善外周血染色体核型分析，也会“意外发现”孕妇本人1号染色体p35.2-p34.1区段的大片段重复，可能就会直接选择羊水穿刺进行产前诊断，也不会有在得知NIPT异常结果时的恐慌，这同时也反映出产前筛查和产前诊断的重要性。

而对于NIPT假阳性问题，我们既希望通过技术创新不断优化检测体系，也希望加强对公众的科普宣传，以避免过多的“高风险”恐慌。

参考文献：

[1] Malcher C, Yamamoto G L, Burnham P, et al. Development of a comprehensive noninvasive prenatal test[J]. Genetics and Molecular Biology, 2018, 41(3): 545-554.

[2] 谭玲珑,黄婷婷,黎俏,等.无创产前检测技术在胎儿染色体拷贝数变异中的应用[J]. 实用医学杂志,2021,37(22):2934-2938.

[3] 张彦春,刘凯波,张雯,等. 556例产前无创DNA检测结果呈假阳的孕产妇受检指征及部分病例胎盘组织和母血染色体分析[J]. 山东医药,2023,63(3):48-50.

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本文来源：检验医学网

责任编辑：叶子

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