纯化水系统生物膜去除方法和措施，奥克泰士D50清洗生物膜消毒剂

引言

2026年3月，CFDI（国家药品监督管理局食品药品审核查验中心）发布的《制药用水检查指南》新版，在制药行业引发了广泛关注和深刻讨论。这份指南明确要求：制药用水制备系统、储存与分配系统，必须制订生物膜去除的方法，建立生物膜残留检测、相容性验证等体系。当纯化水或注射用水系统可能或疑似有生物膜产生时，必须建立应急处置措施。

（一）生物膜防控的具体要求

新版指南对于纯化水制备与分配系统、注射用水的制备与分配系统提出了全面且严格的生物膜防控要求。不仅要建立起预防生物膜形成的有效机制，制定切实可行的生物膜去除方法，而且当系统疑似或可能产生生物膜时，必须迅速且有效地建立应急及后续处理措施。这一系列要求旨在最大程度地规避生物膜对药品质量造成的潜在危害，以及由此可能给患者带来的不良影响。生物膜一旦在制药用水系统中形成，就如同隐藏在暗处的 “定时炸弹”，随时可能对药品质量安全构成严重威胁。

（二）日常运行与维护的规范

在纯化水系统日常运行与维护保养方面，指南指出水系统清洗和消毒方法丰富多样，包括化学消毒、巴氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒以及过热水消毒等。然而，每种方法都有其独特的适用场景和局限性，企业需要通过严谨且科学的风险评估，综合考虑多方面因素，如系统的具体构造、所生产药品的特性以及成本效益等，来确定最为适宜的清洗和消毒方式。同时，无论是纯化水还是注射用水，都应当基于风险制定科学合理的微生物监测计划，持续且精准地监测微生物数量。一旦监测结果出现异常或超出预先设定的限度，企业必须立即启动偏差或异常评估程序，深入分析原因，采取有效的纠正措施，以确保制药用水系统始终处于良好的运行状态，保障药品质量的稳定性和可靠性。

这不是一份建议性的参考文件，而是一份具有强制执行力的检查指南。这意味着，无论你的水系统目前运行多么"健康"，你都必须具备生物膜污染的去除方法、应急响应方案和后续处理措施。

更值得警惕的是，在近几年的GMP飞检中，大量制药企业的纯化水系统、注射用水系统被开出缺陷项，核心问题几乎都指向同一个关键词——生物膜。

今天，这篇文章将为你全面解读CFDI制药用水检查新指南的核心要求，深入剖析生物膜对制药用水系统的威胁，奥克泰士D-50/500除生物膜消毒剂，去除，残留验证的、符合25版中国药典、新版检查指南、GMP飞检、FDA等要求的生物膜防控专项制度与去除解决方案。

一、CFDI制药用水检查指南的核心要求

国家药品监督管理局药品审评中心（CFDI）发布的制药用水检查指南明确指出：制药用水制备系统、储存与分配系统的稳定性直接或间接地影响药品质量，属于风险较高的公用系统，应当作为药品污染控制策略（CCS）的一部分，是药品生产质量管理规范的重要组成部分。

新版指南的核心变化在于：检查企业是否制订了生物膜去除的方法，是否建立预防生物膜形成的控制措施，采用化学清洗、消毒方法，应对残留检测、相容性验证等体系，当纯化水或注射用水系统可能或疑似有生物膜产生时，是否建立了应急处置措施。

具体要求包括以下几个方面：整理核心内容

第一，检查是否基于风险制定微生物监测计划。

第二，持续监测纯化水系统中微生物数量，当监测结果异常或超出限度时，应进行偏差或异常评估。

第三，无论是纯化水还是注射用水，当系统可能或疑似有生物膜产生时，需建立应急以及后续的处置措施。第四，药厂纯化水系统、注射用水系统，都被要求建立预防生物膜形成的控制措施，制定生物膜去除的方法。第五，上述要求需纳入制药企业水系统SOP体系内的消毒剂和方案。

这意味着，生物膜防控已从选择性措施变为强制性要求。企业无论水系统当前运行状态如何，都必须建立完整的生物膜预防、检测、去除和应急处置体系。

二、为什么指南要求强制去除生物膜的方法

生物膜是微生物反复超标的根本原因。在GMP飞行检查中，纯化水系统和注射用水系统被开出缺陷项的高频原因包括：需氧菌总数趋势性升高、不可接受微生物检出（如洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌等）。追溯这些问题的根本原因，多数情况下并非消毒不到位，而是生物膜未被彻底清除。

生物膜（Biofilm）是细菌分泌胞外聚合物（EPS）基质，附着于物体表面形成的一种由细菌群体组成的三维结构化群落。生物膜中的微生物被EPS基质包裹，对常规消毒剂、温度变化、剪切力等具有较强的抵抗能力。传统消毒手段只能杀灭浮游态微生物，无法穿透已形成的生物膜。因此，即使定期消毒，生物膜仍持续存在并不断释放微生物，导致监测指标反复波动。

生物膜中的微生物直接威胁药品质量和患者安全。制药用水系统中的生物膜以非发酵型革兰阴性杆菌为主，这些细菌能够产生内毒素，且可在寡营养条件下生存和繁殖。部分能够形成生物被膜的革兰阴性菌属于条件致病菌，一旦进入工艺用水或配制用水，可能直接影响药品质量并威胁患者健康。

2025版中国药典有明确要求。9209制药用水微生物监测和控制指导原则明确指出，制药用水制备、储存与分配系统中，表面定殖的生物膜是需要重点控制的污染源。药典9209更是明确列出了制药用水系统中易形成生物膜的细菌种类，要求企业必须给予重点关注和控制。

监管趋势的变化。CFDI检查指南的核心思路是：不等问题发生，先把防控体系建好。即使水系统当前运行良好，也必须具备生物膜污染的去除方法和应急处置措施。这与FDA、EU GMP的监管思路一致，属于预防性质量管理的要求。

三、制药用水系统常用清洗消毒方式及其局限

纯化水系统日常运行与维护方面，水系统清洗和消毒的常用方法包括：化学消毒、巴氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒、过热水消毒等。企业应当通过风险评估确定适宜的清洗和消毒方法。

化学消毒（如氢氧化钠、过氧化氢等）。作用机制为化学氧化杀菌。对生物膜的效果表现为表面杀菌，难以穿透EPS基质。主要局限在于浓度不足则无效，浓度过高则存在残留风险。

巴氏消毒（80℃以上热水）。作用机制为热处理杀菌。对浮游菌有效，对生物膜无效。主要局限在于无法穿透生物膜，温度在管道末端明显衰减。

紫外线消毒。作用机制为UV破坏DNA。仅对暴露表面有效，无法穿透生物膜，对管道内壁无效。

臭氧消毒。作用机制为强氧化杀菌。短期有效，但半衰期短，无法在分配系统中持续作用。

蒸汽消毒。作用机制为高温灭菌。对金属表面有效，但对O型圈、垫圈等非金属部件有损伤。

过热水消毒（＞121℃）。作用机制为高温灭菌。比巴氏消毒强，但仍无法穿透厚层生物膜。

传统酸碱清洗。作用为去除污垢和沉积物。只有清洗作用，无消毒效果，反而可能为微生物提供营养。

从上述分析可以看出，传统消毒方式都存在一个共同问题：无法彻底穿透和剥离已形成的生物膜。这就是为什么许多企业的微生物指标呈现反复波动状态的主要原因。当生物膜未被彻底清除时，脱落的碎片会导致水系统中细菌内毒素水平升高，并且成为水系统中微生物的营养来源，进一步加剧污染。

四、制药用水系统中易形成生物膜的微生物有哪些

非发酵型微生物是不可接受微生物。根据CFDI检查指南和中国药典2025版的要求，非发酵型微生物是制药用水系统中不可接受的微生物，是水系统最易形成生物膜的细菌。同时，霉菌、芽孢等所有微生物都能形成生物膜。药典9209明确指出：制药用水系统易形成生物膜的细菌，霉菌芽孢也会形成生物膜，所有微生物都能形成生物膜。

革兰阴性杆菌是水系统生物膜的主要组成。革兰阴性杆菌是制药用水系统中存在的主要微生物，因为能够产生内毒素且可在水系统中繁殖，需要重点关注和控制。

9209制药用水系统8种易形成生物膜的常见革兰阴性菌包括以下几种：

假单胞菌属（Pseudomonas），包括铜绿假单胞菌，是经典生物膜形成菌，产生内毒素能力强。罗尔斯顿菌群（Ralstonia），在纯化水和注射用水系统中极为常见，耐受性强，常规消毒难以根除。伯克霍尔德菌属（Burkholderia），含洋葱伯克霍尔德菌（Bcc），属于条件致病菌，是飞检中检出频率最高的不可接受微生物之一。窄食单胞菌群（Stenotrophomonas），可在寡营养条件下生存繁殖。丛毛单胞菌属（Comamonas），可在水系统表面定殖。甲基杆菌属（Methylobacterium），纯化水系统中常见。莫拉菌属（Moraxella），假单胞菌科，可形成生物膜。以及其他假单胞菌科，包括多种水系统常见菌种。

这些细菌可在水制备系统和分配系统的表面定殖。如不加以控制，可能影响制备单元的功能并扩散到下游，在分配系统表面如储罐、管道、阀门、软管和其他表面形成生物被膜，或进入工艺用水和配制用水中。

霉菌与芽孢同样需要关注。更多的纯化水系统还需要关注霉菌和芽孢。霉菌在温湿度适宜的环境中极易在水系统表面定殖，形成肉眼可见的生物膜，且孢子具有较强的抗性。芽孢虽然本身不形成典型的生物膜结构，但芽孢萌发后的营养体可以形成生物膜，且芽孢对常规消毒手段具有天然抗性。

制药用水（纯化水、注射用水）系统的生物膜形成以非发酵革兰氏阴性杆菌为主，如罗尔斯顿菌生物膜、洋葱伯克霍尔德菌Bcc生物膜、铜绿假单胞菌生物膜等。同时更多的纯化水系统关注霉菌、芽孢、不可接受微生物。

五、生物膜在制药用水系统中的形成位置

生物被膜的形成和传播途径通常为：黏附、表面聚集、增长、释放。在水系统中生物膜形成的场所包括各种接触水域或潮湿的表面。

制备系统中的高风险区域包括以下几个部分。

原水进水管路，有机物含量高，营养丰富。多介质过滤器，滤料表面粗糙，流速低，易截留微生物。活性炭罐，炭颗粒表面积大，是微生物定殖的高风险区域。热交换器，温度适宜，金属表面易附着。RO膜/纳滤膜，膜表面浓差极化，营养物质富集。离子交换树脂，树脂颗粒间隙是微生物的理想栖息地。EDI模块，电流分布不均处易形成局部生物膜。

分配系统中的高风险区域包括以下几个部分。

储罐内壁，大面积静态水面，流速为零。流速慢或内壁粗糙的管道，剪切力不足，无法自清洁。O型圈，橡胶材质，表面微观粗糙，极易定殖。垫圈/密封件，同O型圈，且更换频率低。阀门（尤其是隔膜阀），阀体内腔死角多，清洗困难。软管/连接管路，软管内壁材质易附着微生物。取样点，频繁操作导致密封失效。喷淋球/用水点，长期不使用时，残留水形成死水区。

总结来说，凡是水流过的地方、凡是潮湿的表面、凡是流速低或有死角的地方，都是生物膜的潜在形成区域。

六、如何判定/发现生物膜的形成？

生物被膜是细菌分泌胞外聚合物EPS基质附着于物体表面形成的一种由细菌群体组成的三维结构化群落。生物被膜形成和传播途径通常为黏附，表面聚集，增长，释放。在水系统中生物被膜形成的场所包括各种接触水域或潮湿的表面，常见于原水系经，热交换器，RO膜，活性炭罐，膜元件，离子交换树脂，流速慢或内壁粗糙的管道，O型圈，垫圈，阀门，软管，连接管路等。 定殖在水系统的生物被膜为群体内微生物获得营养物质提供了条件，也增强了微生物对外界不良因素的抵抗能力。

生物被膜的检测和去除十分困难。

肉眼可见的方法：生物被膜可通过结晶紫染色法，ATP荧光检测法，电子扫描显微镜或激光共聚焦显微镜等进行检测，这是在肉眼可见的情况下，适用。

但相对封闭的管道，生物膜判定需要做微生物取样，菌种鉴定。上述方法往往难以实施，此时就需要进行微生物取样，并通过专业的菌种鉴定技术来确定生物被膜的存在以及其中微生物的种类。这些检测方法各有优缺点，企业需要根据实际情况选择合适的检测方法，以确保能够准确地检测到生物被膜的存在和特征。

对于生物被膜应进行有效的预防控制，结合生产过程进行风险评估并制定可行的控制方案。一旦发现生物被膜，除了对生物被膜中的微生物进行杀灭外，还应考虑有效去除生物膜被膜 的碎片，因为这些脱落的碎看会导致水系统中细菌内毒素水平升高，并且成为水系统中微生物的营养来源。可选择适当的清洁剂进行管道清洁和清洗，增加水流速度，并配合适当的如奥克泰士D-50/500除生物膜消毒剂去除生物被膜。必要时可考虑更换管道等部件，基于安全和毒性数据来制定清洗剂和消毒剂的残留可接受标准，并考虑对应的残留检测方法和方法验证。

奥克泰士D-50/500除生物膜消毒剂已通过众多头部药企水系统应用和验证，满足25版药典制药用水检查、飞检、FDA等要求。完整生物膜去除效果验证：对罗尔斯顿菌生物膜、洋葱伯克霍尔德菌Bcc生物膜、铜绿假单胞菌生物膜的去除效果。常见制药用水系统相容性/腐蚀性验证：残留检测与验证：消毒后水系统中残留量检测，残留可接受标准制定及方法验证。去除条件验证：温度、浓度、时间等关键参数的优化与验证。去除条件合理，温度、浓度及时间有严谨标准。

七、GMP飞检中的生物膜相关缺陷

在近年来的GMP飞行检查中，多家制药企业的纯化水系统、注射用水系统因生物膜问题被开出缺陷项。主要缺陷内容包括以下几项。

第一，未基于风险制定微生物监测计划。

第二，未建立预防生物膜形成的控制措施。

第三，未制定生物膜去除的方法。第四，当系统可能或疑似有生物膜产生时，未建立应急处置措施。第五，未进行残留检测和相容性验证。

检查企业是否持续监测纯化水系统中微生物数量，当监测结果异常或超出限度时，是否进行偏差或异常评估。上述要求已覆盖纯化水和注射用水两个系统。

这些缺陷说明，监管机构已将生物膜防控能力作为评估企业水系统管理水平的重要指标。所有制药用水，随着CFDI制药用水检查新版指南实施，药企的水系统在日常运行与维护保养方面强制要求建立生物膜防控专项制度。良好的健康的制药用水系统正常运行，没有污染，但也要具备生物膜污染的去除方法、应急及处理措施。

八、辰宇公司水系统微生物技术中心服务内容

辰宇公司作为制药用水系统专业的微生物控制专家，注射用水/纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商，提供以下服务。

(一）产品供应:提供奥克泰士（Oxytech）D-50/500除生物膜专用消毒剂，德国品质。

去除生物膜，高效广谱杀菌，杀灭芽孢、霉菌、革兰氏阴性菌等微生物，控制需氧菌总数和不可接受微生物

深度清理生物膜，杀灭水体浮游微生物，典型代表铜绿假单胞菌、Bcc、罗尔斯通氏菌。

对不锈钢等材料基本无腐蚀，极大程度上保障设备和材料寿命。

无残留，消毒完毕后不会存在药剂存留。

持久稳定，效力不受温度、光照、PH值等外部影响，确保消毒成功。

食品级生态型，无色无味，没有毒性和诱变效应。

（二）全面的验证支持与合规性

全面的验证支持与合规性技术方案和服务：辰宇公司水系统微生物技术中心提供基于

D-50/500的生物膜去除方案，配套关键参数和验证数据，包括：生物膜去除关键参数（温度、时间、浓度）；去除效果验证数据（罗尔斯顿菌、洋葱伯克霍尔德菌等不可接受微生物代表菌种，及铜绿假单胞菌等）；相容性数据（腐蚀性验证等）；残留判定数据及检测方法。

（三）异常微生物溯源排查：辰宇公司水系统微生物技术中心可协助制药企业对制药用水检查指南中提出的偏离警戒限度和纠偏限度的异常微生物情况，进行溯源排查和数据分析，结合制药用水流程工艺，制订异常微生物污染解决方案。

核心优势包括以下五个方面。

第一，丰富的微生物治理实践经验。专业工程师团队，丰富的处理经验，案例数据库等。第二，除生物膜消毒剂，德国品质D-50/500。第三，检测验证资料支持，去除生物膜、洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌等验证，腐蚀性和残留验证。第四，注射用水/纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商，以解决客户问题和需求为目标。第五，控制不可接受微生物的必要耗材，配套提供微生物取样、检测所需的关键耗材。