苏州大学附属第一医院骨科研究所朱雪松团队等揭示软骨再生的新思路

软骨一旦磨损或受伤，很难自己长好，因为它没血管、营养少，里面的细胞“没电”又“懒”，修不动。

基于此，苏州大学附属第一医院骨科研究所朱雪松、张一健、杨惠林、侯明壮等研究团队研究团队在Innovation (Camb)杂志发表了“Trojan horse-inspired spatiotemporal strategy augments cartilage regeneration by enhancing mitochondrial energy production”揭示了仿特洛伊木马的时空策略通过增强线粒体能量产生促进软骨再生。

本研究构建了一种“特洛伊木马”式三步可编程递送系统（CTNM@FU）：将岩藻多糖包裹于软骨靶向阳离子介孔二氧化硅纳米颗粒中并负载于GelMA/ChSMA水凝胶微球。该系统能响应性靶向受损软骨、穿透基质、进入软骨细胞并实现溶酶体逃逸释放药物。CTNM@FU显著逆转软骨代谢紊乱，减轻退化并促进再生，其机制在于激活SIRT3、增强线粒体功能及抗衰老，为退行性关节病提供精准时空治疗新策略。

图一 CTNM@FU“特洛伊木马”三阶递送

本研究开发了一种智能软骨靶向递送系统CTNM@FU，将岩藻多糖负载于氨基修饰的阳离子介孔二氧化硅纳米颗粒（CTN）并包裹于GelMA/ChSMA水凝胶微球中。该系统能响应骨关节炎微环境中的胶原酶（MMP）实现可控释放：GelMA快速降解触发药物释放，靶向肽WYRGRL引导纳米颗粒高效穿透因II型胶原暴露而结构松散的受损软骨，深入软骨层。岩藻多糖呈现两相释放，24小时内快速释放25%以发挥抗氧化作用，随后3周内缓释近90%，持续营造促软骨再生微环境。得益于阳离子表面，CTNM@FU被软骨细胞高度特异性摄取并通过“质子海绵效应”有效逃逸溶酶体降解，显著提升药效。

体内实验显示，其在关节腔滞留时间长达4周（裸纳米颗粒仅2周），显著减轻软骨退化并促进修复且通过温和氨基修饰与静电中和避免了正电荷毒性。综上，CTNM@FU实现了对软骨病变的时空精准、高效安全干预，为骨关节炎治疗提供了新策略。

图二 CTNM@FU 减轻手术诱导创伤后骨关节炎模型中的软骨退变

为系统评估CTNM@FU在体内延缓骨关节炎（OA）进展的治疗潜力，作者采用经典的内侧半月板失稳（DMM）手术构建小鼠骨关节炎模型。术后8周组织学分析显示，生理盐水对照组小鼠关节软骨出现明显结构破坏、表面纤维化及糖胺聚糖（GAG）大量丢失；而单独给予裸岩藻多糖虽能部分恢复GAG含量，但效果有限。

相比之下，CTNM@FU凭借其“特洛伊木马”式三阶段递送策略（转运–浸润–逃逸），实现了岩藻多糖在病变关节内的高效富集与智能响应释放。该系统不仅显著促进软骨细胞合成II型胶原，重建细胞外基质，还有效抑制基质金属蛋白酶MMP13的表达，从而减缓软骨降解。更重要的是，研究强调了“骨软骨单元”的整体性，CTNM@FU同步改善软骨下骨病理变化，减轻异常骨形成与骨硬化，维持软骨-骨界面的力学与生物学稳态。

CTNM@FU显著上调内源性SIRT3表达，激活下游PINK1-PRKN通路，恢复受损软骨细胞中的线粒体自噬功能，缓解氧化应激与细胞凋亡。此外，源自岩藻多糖预处理间充质干细胞的细胞外囊泡也被证实具有抗炎和抑制基质降解作用，进一步支持该策略的多效协同机制。

在功能恢复方面，CTNM@FU治疗显著提升小鼠痛阈（热板试验，），延长转棒停留时间（Rotarod test），表明疼痛敏感性降低、运动协调性增强；旷场实验（VisuTrack，上海欣软）显示其自主活动能力（移动距离、速度、活跃时间）全面改善；步态分析更证实后肢步长显著增加，下肢运动功能有效恢复。

综上，CTNM@FU通过微纳球形载体优势与阶段增强递送策略，实现对骨关节炎病灶的精准靶向、高效载药与时空控释，在结构修复、代谢调控与功能康复三个维度协同延缓疾病进展。

图三 CTNM@FU在全层软骨缺损模型中促进软骨再生

作者在全层软骨缺损模型中发现，CTNM@FU可智能释放岩藻多糖，显著促进透明软骨再生：恢复II型胶原、抑制I型胶原，形成类似天然软骨的各向异性胶原排列。

其通过激活SIRT3-PINK1-PRKN通路增强线粒体自噬，提升软骨细胞功能。材料微创可注射、摩擦力低、无明显毒性，兼具安全性与修复效能。

总结

可注射CTNM@FU的设计结合了阳离子多功能纳米颗粒和水凝胶微球，其灵感来源于特洛伊木马的架构。通过采用逐步增强策略，治疗剂岩藻多糖被巧妙地导向软骨基质，以特洛伊木马式的方式选择性渗透软骨细胞并逃避溶酶体捕获。这使岩藻多糖能够精细地重新校准SIRT3介导的线粒体凋亡和线粒体自噬之间的平衡，从而增强线粒体功能并延缓软骨细胞衰老。总体而言，作者开发的策略在跨器官先进药物递送领域展现出重要前景，为实现精准医疗奠定了基础。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.xinn.2025.100913

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