Vita | 浙大莫玮/杨章华/陈明宇团队发现DNA“变形”撬开扑热息痛肝损伤的黑箱

过量吃下扑热息痛（对乙酰氨基酚）后，肝细胞会大量坏死，最终可能走向急性肝衰竭。临床上唯一的解毒药NAC只能在服药后8小时内起效，错过这个窗口，医生基本束手无策。问题出在线粒体上——药物会摧毁它，但线粒体究竟用什么方式“下令”杀死肝细胞，过去一直没有说清楚。

2026年5月12日，浙江大学医学院莫玮、杨章华、陈明宇团队在《Vita》期刊发表了一项研究，题目是《Oxidation-driven mtDNA B-Z transition activates ZBP1 to mediate acetaminophen hepatotoxicity》。他们完整揭示了一条全新的损伤路径：线粒体DNA在被氧化之后，会从左旋的B形态“拧”成Z形态，这种变形的DNA一 leaking到细胞质中，就会被一个叫ZBP1的蛋白死死抓住，继而启动一连串凋亡信号。

研究者首先注意到，过量扑热息痛处理后，肝细胞里线粒体DNA大量跑到了细胞质里，但奇怪的是，它并没有激活那个众所周知的DNA报警器cGAS。敲掉一系列基因后，只有ZBP1的缺失能显著减轻肝损伤——小鼠死亡率从100%降到了40%。进一步检查发现，ZBP1在肝细胞里不走寻常路。它没有借助常见的坏死蛋白RIPK3（肝细胞里压根没有这个蛋白），而是拉上另一个线粒体上的接头蛋白MAVS，直接激活了caspase-8，诱导纯粹的细胞凋亡。这种死亡方式在肝切片上一目了然：TUNEL阳性细胞几乎消失了。

更关键的转折点在于DNA的物理形态。正常情况下，DNA是以右手螺旋的B型存在。但扑热息痛会在线粒体内部制造大量氧化应激，把鸟嘌呤氧化成8-氧代鸟嘌呤。研究者用合成的DNA片段做了一个简单实验：只要在一条含6个GC重复的序列里换上3个8-氧代鸟嘌呤，即便在很低的盐浓度下，DNA也会自己扭成左手螺旋的Z型。这种“变形的”氧化Z-DNA正好是ZBP1的猎物——它的Za结构域专门识别这种非常规构象。

找到了触发点，就可以想办法把它拧回来。研究者用了一个叫TH10785的小分子，它能激活OGG1——一个专门清除8-氧代鸟嘌呤的修复酶。给细胞或小鼠用上TH10785后，8-氧代鸟嘌呤被切掉，Z-DNA信号消失，DNA又变回了B型。凋亡通路随之被掐断，肝细胞保住了。在延迟治疗实验中——模拟临床上错过黄金窗口的场景——TH10785单用能让90%的小鼠活下来，而和NAC联合使用后，存活率达到了100%，远高于NAC单用的不到50%。

这项研究第一次把“氧化修饰驱动的DNA构象转变”推到了药物肝损伤的聚光灯下。它解释了为什么线粒体损伤之后细胞会不可逆地走向死亡，同时也指出了一个很有希望的治疗新方向：与其等线粒体崩溃了再去补救，不如提前或者同步把DNA的“变拧”给掰回来。

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