Nature丨合子中独立亲本原核之间的胞质竞争

撰文 | 染色体

胚胎发生始于合子——一种含有两个原核（2PN）的单细胞结构，其中母源与父源染色体分别被包裹于独立的原核中。该2PN状态虽可能增加首次有丝分裂时的染色体分离错误风险，但其生物学意义长期不明确；尤其是双亲二倍体单原核（1PN）合子的功能特征仍缺乏系统研究，因此亲本基因组空间分隔是否具有功能性作用仍有待阐明【1】。

近日，来自日本RIKEN生物系统动力学研究中心的Tomoya S. Kitajima与神户大学的Hirohisa Kyogoku等人共同在Nature期刊发表题为Cytoplasmic competition between separate parental pronuclei in zygotes（合子内父母源原核的胞质竞争机制）的文章。研究发现合子中母源与父源染色体的原核分隔并非单纯结构结果，而是通过胞质介导的原核竞争机制限制原核体积、维持表观遗传稳态，从而保障胚胎发育潜能。相反，1PN双亲合子由于缺乏该竞争机制，表现出发育潜能下降，但可通过恢复表观遗传状态部分逆转该缺陷。

在临床辅助生殖中，约2–8%的胚胎为1PN合子【2】。其中部分为双亲二倍体，少数可正常发育至足月，因此曾被认为可能具有临床应用价值。然而总体数据显示其体内发育成功率较低，其发育潜能受限机制仍缺乏实验性解释【3】。

1PN合子中的原核竞争导致表观遗传紊乱

研究人员利用小鼠卵胞浆内单精子注射建立1PN双亲合子模型，发现其形成单一扩大原核，但仍维持母源/父源染色体分区（5mC与5hmC分区明显），细胞周期与2PN无显著差异，并在首次有丝分裂中仍保持染色体空间分离。功能分析显示，1PN合子存在显著表观遗传异常：母源H3K4me3、H3K27me3及H3K27ac整体下降，且在母源区域及核仁前体周围尤为明显。CATCH-seq进一步显示，1PN中父源H3K4me3在启动子区域建立不足，H3K27me3 de novo沉积受损，同时母源与父源染色质均发生异常重塑。孤雌生殖与雄核单倍体对照显示，部分母源标记下降在缺乏父源情况下仍存在，提示该异常并非单纯核质混合导致，而是1PN结构本身引发的调控缺陷。总体结果表明，1PN状态破坏正常亲本表观遗传建立过程，从而导致发育相关染色质稳态失衡。

胞质竞争调控原核体积并维持表观遗传稳态

研究发现，1PN合子及单倍体孤雌胚均表现出原核体积增大并伴随H3K4me3与H3K27me3降低，提示原核膨胀与表观遗传丢失相关。通过操控卵母细胞胞质体积（减半或加倍），发现原核体积随胞质变化同步改变，说明原核大小受有限胞质资源限制。基于此，研究人员提出“胞质介导的原核竞争”模型：母源与父源原核通过核孔介导的物质获取竞争共享有限胞质资源。实验显示父源原核核孔组装及核输入速率更快，从而在增长中占优势。理论模型成功预测孤雌胚、1PN及胞质改变胚胎的原核增长动力学。功能上，原核体积与表观遗传水平呈负相关：原核越大，H3K4me3、H3K27me3及H3K27ac越低，提示体积变化直接影响染色质状态。机制验证表明，通过引入竞争性额外原核或减少胞质体积，可抑制原核过度扩张，并部分恢复1PN表观遗传标记，同时改善父源H3K4me3建立。该效应主要来源于胞质竞争增强，而非分子直接转移。因此，胞质限制驱动的原核竞争是维持原核体积与表观遗传稳态的关键机制，其失衡导致1PN发育潜能下降，但可通过竞争性干预部分恢复。

1PN合子发育潜能降低及其表观遗传可逆性修复

研究发现，1PN双亲合子在体外可发育至桑椹胚或囊胚阶段，但胚胎移植后其着床后发育至足月的成功率显著低于2PN对照，提示体内发育潜能受限且易在植入后丢失。出生个体表型正常，但胎盘重量略有增加。单胚RNA-seq显示，1PN来源2细胞胚存在36个差异表达基因，涉及ZGA相关基因（如Zscan4、Obox4），提示合子基因组激活存在部分缺陷，但母源/父源转录比例未发生系统性偏移。功能干预显示，通过“竞争性原核重建”获得的原核竞争后1PN胚胎，其体外及体内发育能力显著提高，接近2PN水平，说明原核竞争可恢复发育潜能。机制研究表明，表观遗传修复是关键因素：HDAC抑制剂TSA可提高H3K4me3水平并显著改善1PN发育至足月能力；KDM5b敲低同样增强H3K4me3并部分恢复1PN发育能力，但会削弱2PN正常发育能力，提示其作用具有依赖性。这些结果表明，1PN胚胎发育缺陷源于表观遗传异常（尤其H3K4me3失衡），可通过药物或竞争性机制部分或显著逆转。

综上所述，该研究表明2PN状态通过促进亲本原核间胞质资源竞争，限制原核体积并维持H3K4me3/H3K27me3等关键表观遗传稳态，从而保障胚胎发育潜能；但其代价是增加首次有丝分裂中的染色体分离错误风险。这说明亲本基因组空间分隔并非被动结构结果，而是一种具有主动发育调控功能的机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10417-7

制版人： 十一

参考文献

[1] Cavazza, T. et al. Parental genome unification is highly error-prone in mammalian embryos.Cell184, 2860 (2021).

[2] Kang, H. J. & Rosenwaks, Z. Triploidy—the breakdown of monogamy between sperm and egg.Int. J. Dev. Biol.52, 449-454 (2008).

[3] Li, M., Dang, Y. J., Wang, Y., Li, J. S. & Liu, P. Value of transferring embryos derived from monopronucleated (1PN) zygotes at the time of fertilization assessment.Zygote28, 241-246 (2020).

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