胰岛素申报专员必转！指导原则核心10 大审评要点

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（来源：药时空）

本文以药学研究与评价专家视角，对指导原则进行逐模块拆解、核心要点提炼、审评逻辑解读、落地实操提示，覆盖研发/注册/生产/ 质控全岗位必知内容。

一、指导原则核心定位与修订关键亮点

1. 适用范围全面扩容

• 覆盖重组人胰岛素、人胰岛素类似物（甘精/门冬/赖脯/谷赖）、衍生物（地特/德谷/依柯）

• 同时规范创新药、生物类似药上市阶段药学研究

• 复方制剂、新型修饰产品可酌情参考，边界更清晰

2. 三大核心修订逻辑

• 从 “生物类似药专项”→“全品类通用”，填补创新药药学评价空白

• 从 “终点质控”→“全生命周期管控”，强化工艺研发与风险控制

• 从 “通用蛋白要求”→“胰岛素专属特性”，聚焦修饰、预混、长效、给药装置等特殊场景

二、核心通用原则：QbD 为核，杂质管控优先

指导原则明确三大底线要求，贯穿全药学研究：

1. 必须基于质量源于设计（QbD）开展研发生产，建立全生命周期质量管理体系

2. 针对胰岛素高频、长期用药特性，杂质控制为第一安全优先级

3. 生物类似药必须保证临床试验样品→商业化产品→参照药的物质基础可比性

三、生产用原材料：全链条风险严控，源头定质量

原材料是胰岛素质量的第一道闸门，本次修订强化分类管理、供应商审计、内控标准三大抓手。

1. 生产用种子/细胞库：均一性与安全性双达标

• 原始种子库必须具有单克隆性

• 主种子/工作种子禁止划线挑单克隆，保障批间均一性

• 检定覆盖生物学/生化/分子遗传/外源因子，原核系统重点防控噬菌体污染

• 必须开展传代稳定性，明确限传代次

2. 化学分子修饰物：长效胰岛素的核心管控点

针对地特、德谷等脂肪酸链修饰产品，提出全流程管控：

• 尽早固定来源、工艺，保障批间一致

• 全面研究工艺杂质、降解杂质、致突变杂质，按 ICH M7 评估

• 结构确证需覆盖立体构型（单晶 X 衍射、NMR）

• 变更（来源/工艺）必须开展对比研究 + 可比性验证

3. 其他原材料：严控动物源风险

• 尽量避免动物/人源性组分，确需使用需提供生物安全评估

• 优先用重组蛋白酶替代动物源蛋白酶，严控宿主 DNA/蛋白残留

• 多供应商关键物料，必须开展质量比对 + 可比性研究

四、生产工艺：从原料药到制剂，全流程可追溯、可验证

工艺研发要求商业化前置、参数明确、验证充分，创新药与生物类似药差异化要求清晰。

1.原料药工艺：四大关键环节精细化管控

2. 制剂工艺：聚焦特殊剂型，处方与参照药对齐

• 多剂量制剂：抑菌剂种类 / 用量合规，抑菌效力不低于参照药

• 双时相预混胰岛素：鱼精蛋白等相点研究；控制沉降、粒度、再悬浮

• 复方制剂：活性成分相容性；无新杂质；各组分单独质控

• 生物类似药处方原则上与参照药一致

3. 工艺验证：全流程、商业化、持续可控

• 至少连续 3 批商业化规模验证，证明重现性

• 覆盖工艺性能、杂质去除、中间产物稳定性、除菌过滤、模拟灌装

• 预填充注射笔需开展组装工艺验证，覆盖批量与储运条件

• 混批严禁用于补救质量缺陷，遵循先进先出

五、质量研究与质控：杂质控制是核心红线

质量研究要求全面表征、方法可靠、标准严格，其中杂质研究是本次修订重中之重，指导原则附专属杂质研究决策树，直接明确审评尺度。

1. 结构表征：全层级确证

• 一级结构：分子量、氨基酸序列、肽图、二硫键

• 高级结构：CD、荧光、光散射；长效胰岛素需表征六聚体 / 多六聚体

• 修饰类产品：修饰位点、异构体必须明确

2. 杂质控制：创新药 vs 生物类似药 双轨标准（核心）

（1）创新药杂质阈值

• ＞0.50%：鉴定 + 定量 + 活性研究 + 安全评估

• 0.10%–0.50%：鉴定 + 定量

• ＜0.10%：风险较低

（2）生物类似药杂质底线

• 杂质种类、含量不得多于参照药

• 新增杂质＞0.50%：重新评估生物类似药开发可行性

• 新增杂质 0.10%–0.50%：鉴定 + 定量 + 安全评估

• 修饰类产品：手性 / 位置 / 空间异构体必须专项研究

3. 生物学活性：多维度体外评价

• 受体结合（IRA/IRB/IGF-1R）、磷酸化、代谢功能、增殖试验

• 修饰产品加测人血白蛋白结合活性

• 复方制剂可建立含量 - 活性相关性，用含量替代体外活性

4. 质量标准：不低于参照药与药典

• 原料药：性状、鉴别、纯度、有关物质、高分子蛋白、内毒素等

• 制剂：无菌、不溶性微粒、可见异物、装量、抑菌剂含量

• 生物类似药标准不得低于参照药与《中国药典》

六、接触性包装及密闭容器：适配给药场景，严控使用风险

针对胰岛素注射笔、预充针等主流给药装置，提出使用场景导向的管控要求：

1. 开展包材相容性、密封完整性、给药功能性研究

2. 预充针硅油符合药用标准，严控硅化工艺稳定性

3. 笔式注射器需验证机械适配性、针头兼容性，说明书明确规格

4. 全面评估使用、运输、储存全周期风险

七、稳定性研究：覆盖全场景，模拟使用是必选项

胰岛素稳定性研究远超常规蛋白药，必须覆盖全生命周期 + 实际使用：

1. 上市前：影响因素、加速、长期（≥3 批），支持有效期

2. 必做模拟使用稳定性：覆盖有效期末、高温/光照/反复取用，监测纯度、杂质、抑菌效力

3. 多剂量产品：长期/使用条件下抑菌效力验证

4. 开展运输稳定性与有效期末原料药制制剂稳定性

八、生物类似药相似性研究：以制剂为核心，杂质谱为底线

1. 优先以制剂开展相似性研究（原料药与制剂质量属性可能存在差异）

2. 头对头对比结构、纯度、杂质、活性、稳定性

3. 表达系统与参照药不一致时，重点评估杂质谱差异

4. 前处理需详细说明，评估对参照药的影响

九、企业落地实操：8 大关键提醒（直接对接申报）

1. 创新药：尽早按商业化工艺开发，杂质研究全覆盖

2. 生物类似药：处方、工艺、杂质水平向参照药对齐

3. 修饰类产品：脂肪酸链、异构体、致突变杂质专项攻关

4. 预混/复方：等相点、相容性、再悬浮能力重点研究

5. 给药装置：同步开展包材 / 装置相容性与功能性验证

6. 工艺验证：3 批商业化规模，覆盖所有规格与产线

7. 分析方法：全验证，杂质方法需足够灵敏

8. 全生命周期：上市后持续工艺验证与风险再评估

十、总结

2026 版重组胰岛素指导原则，是 CDE 基于国内研发实践、国际监管接轨、临床用药安全出台的里程碑式文件：

• 对企业：标准更清晰、要求更具体、路径更明确，减少审评沟通成本

• 对行业：统一评价尺度，规范创新药与生物类似药研发，推动产业高质量发展

• 对临床：从药学端保障长期用药的安全性、有效性、一致性

胰岛素类产品作为临床刚需、大品种生物药，本次指导原则将直接影响未来 3–5 年研发申报与产能布局，建议企业立即对照梳理在研品种，同步调整药学研究策略。